前言

粘蛋白（MUC）家族是一組高度糖基化的大分子，在哺乳動(dòng)物上皮細(xì)胞中大量表達(dá)。粘蛋白有助于粘液屏障的形成，因此對(duì)感染具有保護(hù)作用。有趣的是，一些MUC蛋白在癌細(xì)胞中異常表達(dá)，并參與腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，包括細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、凋亡抑制、化療耐藥、代謝重編程和免疫逃避。

由于其獨(dú)特的生物學(xué)和結(jié)構(gòu)特征，MUC蛋白被認(rèn)為是某些癌癥的重要生物標(biāo)志物，以及非常具有前景的治療靶點(diǎn)。

粘蛋白的結(jié)構(gòu)和分類

粘蛋白分為兩類：分泌粘蛋白和跨膜粘蛋白。分泌性粘蛋白包括凝膠形成粘蛋白和非凝膠形成粘蛋白，包括MUC2、MUC5AC、MUC5B、MUC6、MUC7、MUC8、MUC9（OVGP1）和MUC19。跨膜粘蛋白還包括一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和一個(gè)細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，包括MUC1、MUC3A、MUC3B、MUC4、MUC12、MUC13、MUC14（內(nèi)皮粘蛋白）、MUC15、MUC16、MUC17、MUC20、MUC21和MUC22。

跨膜粘蛋白是單次跨膜的I型膜蛋白，其N端胞外區(qū)域包括串聯(lián)重復(fù)序列（TR）結(jié)構(gòu)域、SEA（海膽精子蛋白－腸激酶－聚集蛋白）結(jié)構(gòu)域和／或EGF（表皮生長(zhǎng)因子）樣結(jié)構(gòu)域。TR結(jié)構(gòu)域包含數(shù)量可變的重復(fù)氨基酸序列，富含絲氨酸、蘇氨酸和脯氨酸（S／T／P）。這些S／T／P殘基是O－連接N－乙酰半乳糖胺（GalNAc）加成的位點(diǎn)，以啟動(dòng)進(jìn)一步的N－連接糖基化鏈反應(yīng)。TR結(jié)構(gòu)域由于其高度糖基化的結(jié)構(gòu)而成為這些分子的物理和化學(xué)特征的基礎(chǔ)，例如潤(rùn)滑或免疫保護(hù)。

SEA結(jié)構(gòu)域有一個(gè)高度保守的裂解位點(diǎn)，位于細(xì)胞膜外側(cè)附近。跨膜粘蛋白的蛋白水解裂解將它們分成一個(gè)N端亞單位（包含TR結(jié)構(gòu)域）和C端亞單位（包含跨膜和細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域）。這兩個(gè)亞單位可以形成一個(gè)非共價(jià)且穩(wěn)定的復(fù)合物。EGF樣結(jié)構(gòu)域與一些生長(zhǎng)因子序列同源，并與ErbB受體等生長(zhǎng)因子受體相互作用。

MUC1是第一個(gè)被識(shí)別的粘蛋白，也稱為EMA（腫瘤相關(guān)上皮膜抗原）或CD227，是一種大的糖基化蛋白質(zhì)，根據(jù)糖基化狀態(tài)，其預(yù)期分子量在120到500 kDa之間。MUC1中的可變數(shù)量串聯(lián)重復(fù)序列（VNTR）域由20個(gè)氨基酸（PAPGSTAPPAHGVTSAPDTR）的20–125個(gè)重復(fù)序列組成。MUC1還包含110個(gè)氨基酸長(zhǎng)度的SEA、短跨膜區(qū)和74個(gè)氨基酸的胞內(nèi)區(qū)。其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域具有幾個(gè)短的（4～9個(gè)氨基酸）蛋白質(zhì)結(jié)合基序，促進(jìn)其與GSK3β（糖原合成酶激酶3β）、β－連環(huán)蛋白、GRB2（生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白2）、SRC和ESR1（雌激素受體1）的相互作用。此外，它還擁有一個(gè)p53結(jié)合區(qū)，這是一個(gè)相對(duì)較長(zhǎng)的37個(gè)氨基酸序列。

MUC16（CA125）是最大的跨膜粘蛋白，由于已知MUC16在卵巢癌細(xì)胞表面過表達(dá)并分裂／脫落到血液中，因此它是卵巢癌的一種公認(rèn)的血清生物標(biāo)記物。MUC16包含約14000個(gè)氨基酸，分子量在1．5到5 MDa之間。MUC16包含三個(gè)主要結(jié)構(gòu)域：N端結(jié)構(gòu)域（MUC16－N）、串聯(lián)重復(fù)結(jié)構(gòu)域（MUC16－TR）和C端結(jié)構(gòu)域（MUC16－C）。其N－末端結(jié)構(gòu)域在一個(gè)約12000個(gè)氨基酸長(zhǎng)的富含蘇氨酸區(qū)域內(nèi)包含多個(gè)富含絲氨酸的區(qū)域，該區(qū)域僅為O－糖基化。TR結(jié)構(gòu)域包含156個(gè)氨基酸的12～60個(gè)重復(fù)序列，具有散布的SEA結(jié)構(gòu)域，其中包含O－連接和N－連接的糖基化位點(diǎn)。MUC16的C端結(jié)構(gòu)域包括一個(gè)胞外結(jié)構(gòu)域、短跨膜區(qū)和一個(gè)32個(gè)氨基酸的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域。

跨膜粘蛋白在腫瘤發(fā)生中的作用

腫瘤發(fā)生是一個(gè)復(fù)雜的過程，涉及細(xì)胞內(nèi)外的各種事件，許多報(bào)道表明，跨膜粘蛋白可能在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮多種作用。

促進(jìn)癌細(xì)胞增殖

癌細(xì)胞的基本特征之一是由異常生長(zhǎng)信號(hào)通路維持的無限增殖潛能。致癌突變或受體酪氨酸激酶（RTK）的過度表達(dá)賦予生長(zhǎng)因子信號(hào)的組成性激活。MUC1的細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域具有多個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)合基序和磷酸化位點(diǎn)，已知RTK與MUC1直接相互作用可以產(chǎn)生致癌信號(hào)。

ErbB是一個(gè)RTK家族，MUC1與所有ErbB家族受體相互作用，相互傳遞致癌信號(hào)。此外，MUC1還與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體3（FGFR3）結(jié)合，F(xiàn)GFR3是腫瘤發(fā)生中的另一個(gè)關(guān)鍵RTK。在FGF1配體刺激下，F(xiàn)GFR3與MUC1相互作用并磷酸化MUC1細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的YEKV基序。

抗凋亡作用

癌癥的另一個(gè)重要標(biāo)志是抗凋亡細(xì)胞死亡。癌細(xì)胞通過各種機(jī)制逃避應(yīng)激誘導(dǎo)的凋亡，MUC1具有促進(jìn)這種生存的保護(hù)作用。首先，MUC1通過DNA復(fù)制機(jī)制或抗癌藥物的作用減弱DNA損傷引起的遺傳毒性應(yīng)激。MUC1通過與p53調(diào)節(jié)域和p53反應(yīng)元件的直接關(guān)聯(lián)來調(diào)節(jié)p53依賴性基因轉(zhuǎn)錄。另一方面，MUC1通過轉(zhuǎn)錄多藥耐藥（MDR）基因直接利用藥物外排系統(tǒng)，據(jù)報(bào)道，該基因可保護(hù)肺癌和胰腺癌細(xì)胞免受化療的影響。

MUC1可以減弱線粒體凋亡因子，如細(xì)胞色素c或Bcl－xL，保護(hù)癌細(xì)胞免受阿糖胞苷、吉西他濱和順鉑等抗癌基因毒素的侵害。此外，MUC1還通過清除氧化應(yīng)激為癌細(xì)胞提供生存優(yōu)勢(shì)，MUC1去磷酸化并激活FOXO3a，F(xiàn)OXO3a激活誘導(dǎo)其核定位和隨后的ROS清除基因轉(zhuǎn)錄激活。

MUC16也被認(rèn)為在癌細(xì)胞中起著抗凋亡的作用。MUC16 c端結(jié)構(gòu)域的異位表達(dá)誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞對(duì)順鉑產(chǎn)生耐藥性，該作用是通過抑制p53介導(dǎo)的。盡管其結(jié)合蛋白和耐藥表型的確切分子機(jī)制尚不清楚，但MUC16的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域被認(rèn)為具有與MUC1相當(dāng)?shù)男盘?hào)作用。

能量代謝重編程

各種癌癥組織中粘蛋白表達(dá)的改變被認(rèn)為是能量代謝重編程的調(diào)節(jié)因素。一項(xiàng)早期研究中證明MUC1可以增加胰腺癌患者的糖代謝水平。在原位胰腺癌小鼠模型中，MUC1過表達(dá)也與葡萄糖攝取增加以及HIF－1α、GLUT1和LDHA蛋白表達(dá)相關(guān)。

脂質(zhì)代謝的改變也與癌癥的進(jìn)展有關(guān)。一項(xiàng)研究提出了一個(gè)包含38個(gè)基因的子集，命名為MLMS（MUC1誘導(dǎo)的脂質(zhì)代謝信號(hào)），由與MUC1轉(zhuǎn)化的3Y1細(xì)胞中脂質(zhì)代謝相關(guān)的差異表達(dá)基因組成。在tamoxifen治療的乳腺癌患者中，MLMS過度表達(dá)與不良預(yù)后相關(guān)，表明脂質(zhì)代謝改變可能導(dǎo)致tamoxifen耐藥。

EMT與轉(zhuǎn)移

最近，一系列研究支持了粘蛋白在乳腺癌和胰腺癌EMT中的作用。對(duì)MUC1過表達(dá)細(xì)胞和敲除小鼠模型的分析表明，胰腺癌中MUC1強(qiáng)烈影響EMT過程。例如，當(dāng)MUC1胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域中的所有酪氨酸殘基被苯丙氨酸取代時(shí)，EMT被阻斷。該MUC1突變體不能與β－連環(huán)蛋白結(jié)合，因此無法轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核以促進(jìn)EMT基因的轉(zhuǎn)錄。

MUC16也是胰腺癌中EMT的介質(zhì)，其敲除導(dǎo)致癌細(xì)胞在體外遷移減少，在體內(nèi)轉(zhuǎn)移減少。事實(shí)上，最近描述的MUC16和FAK之間的相互作用被認(rèn)為是胰腺癌轉(zhuǎn)移的一種機(jī)制。

逃避免疫監(jiān)視

由于在正常上皮細(xì)胞中表達(dá)的粘蛋白在抵抗細(xì)菌感染的粘膜免疫中具有重要作用，癌癥相關(guān)粘蛋白被認(rèn)為可以調(diào)節(jié)腫瘤免疫。粘蛋白參與多種策略以逃避宿主免疫，包括（1）阻斷免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞之間的相互作用，（2）通過共刺激或共抑制分子調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞信號(hào)，以及（3）調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。由于其胞外區(qū)域的巨大糖基化結(jié)構(gòu)，粘蛋白對(duì)細(xì)胞間的相互作用具有抑制作用。

TCGA樣本的免疫細(xì)胞浸潤(rùn)分析表明粘蛋白mRNA表達(dá)與腫瘤細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)之間存在強(qiáng)烈的負(fù)相關(guān)。此外，癌細(xì)胞表面過度表達(dá)的MUC1和MUC4為癌細(xì)胞和細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞之間的結(jié)合提供了空間障礙，導(dǎo)致癌細(xì)胞裂解減少。癌細(xì)胞上的糖基化MUC1直接與免疫細(xì)胞（包括巨噬細(xì)胞）上表達(dá)的選擇素或siglec家族蛋白結(jié)合，并抑制其功能。此外，MUC1通過與T細(xì)胞上的細(xì)胞間粘附分子1（ICAM－1）結(jié)合并抑制其功能而發(fā)揮免疫檢查點(diǎn)分子的作用。

MUC靶向的腫瘤治療

許多研究表明，粘蛋白是癌癥治療的有希望的靶點(diǎn)。由于其在腫瘤信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的作用，跨膜粘蛋白的信號(hào)通路可能在抗腫瘤治療研究中具有特殊的潛力。膜結(jié)合粘蛋白的胞外結(jié)構(gòu)域也可以作為抗體介導(dǎo)治療的良好靶點(diǎn)，如中和抗體、CAR－T、BsAb和ADC。某些粘蛋白的癌癥特異性表達(dá)也表明了開發(fā)基于粘蛋白抗原的癌癥疫苗的可能性。

MUC1的靶向治療

MUC1的多種候選治療藥物正在開發(fā)中，用于多種癌癥類型，包括實(shí)體瘤和血液瘤。

GO－203是MUC1二聚化的細(xì)胞穿透肽抑制劑，其直接結(jié)合到MUC1胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的CQCRK區(qū)域。GO－203通過阻斷多種腫瘤類型中的AKT途徑而具有抗腫瘤效力。GO－203還顯示出與化療耐藥癌細(xì)胞或難治癌癥類型的標(biāo)準(zhǔn)化療相結(jié)合的潛力。

選擇性RNA適配體結(jié)合MUC1胞外結(jié)構(gòu)域是靶向MUC1的另一種策略。將抗腫瘤微RNA導(dǎo)入MUC1過度表達(dá)的癌細(xì)胞，這些搭載miRNA－29b的雜交納米粒通過下調(diào)DNMT3B在肺癌小鼠模型中顯示抗腫瘤作用。此外，使用雙有效載荷策略，geistein－miRNA－29b雙共軛雜化納米顆粒通過靶向AKT、PI3K、DNMT3B和MCL－1在小鼠肺癌模型中顯示出比單一有效載荷納米顆粒更大的效力。

基于抗體的治療方法，如ADC、BiTE和CAR－T以及中和治療性抗體都在積極開發(fā)中。BM7－PE和M－1231是目前臨床試驗(yàn)中MUC1 ADC的主要候選藥物。BM7－PE是由抗MUC1抗體BM7與假單胞菌外毒素A（PE）偶聯(lián)的ADC。在一項(xiàng)臨床前研究中，BM7－PE在乳腺癌裸鼠模型中顯示出抗轉(zhuǎn)移作用并促進(jìn)長(zhǎng)期存活。BM7－PE目前正在進(jìn)行轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的1／2期臨床試驗(yàn)（NCT04550897）。M－1231是一種針對(duì)EGFR和MUC1的雙特異性抗體的ADC，目前正在進(jìn)行各種轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的1期臨床試驗(yàn)。

Pab－001是針對(duì)OT－MUC1（腫瘤栓系MUC1）的第一類治療性抗體。Pab－001－MMAE ADC在各種臨床前環(huán)境中對(duì)TNBC和其他癌癥顯示出有希望的結(jié)果。DS－3939是一種PankoMab GEX（gatipotuzumab）ADC，靶向腫瘤特異性粘蛋白碳水化合物－蛋白質(zhì)表位（TA－MUC1），目前正在同時(shí)開發(fā)使用PankoMab的雙特異性抗體。PM－CD3－GEX是一種BiTE，它將抗腫瘤CD3＋T細(xì)胞招募到表達(dá)MUC1的癌細(xì)胞。PM－IL15－GEX將IL－15與PankoMab GEX結(jié)合起來，同時(shí)刺激抗腫瘤NK或T細(xì)胞。PM－PDL－GEX是一種針對(duì)MUC1、PD－L1和FcγR的三功能抗體。

目前也正在開發(fā)幾種針對(duì)MUC1抗原的CAR－T療法。由Tmunity Therapeutics開發(fā)的Tn－MUC1－CAR是領(lǐng)先的MUC1－CAR－T細(xì)胞療法，目前正在進(jìn)行1期臨床試驗(yàn)（NCT04025216）。由于Tn（GalNAcα1－O－Ser／Thr）是癌癥組織中最常見的異常糖類，因此MUC1的Tn糖類（Tn－MUC1）是CAR治療的一個(gè)有希望的靶點(diǎn)。Tn－MUC1 CAR－T已顯示出針對(duì)T細(xì)胞淋巴瘤和胰腺腫瘤的靶向抗腫瘤效力。

Leucid Bio開發(fā)的MUC－1 pCAR是一個(gè)平行CAR平臺(tái)，分別引入兩個(gè)具有不同抗原結(jié)合域和共刺激域的嵌合抗原受體（WO2020183158）。這種雙重受體的組合有望使T細(xì)胞對(duì)MUC1陽性腫瘤具有更高的特異性，并且比標(biāo)準(zhǔn)CAR－T更有效。

Minerva Biotechnologies Corp開發(fā)的huMNC2－CAR44 T細(xì)胞可對(duì)抗實(shí)體癌細(xì)胞上的MUC1裂解形式，huMNC2－CAR44正在進(jìn)行乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和肺癌的1期臨床試驗(yàn)（NCT04020575），這些腫瘤均是MUC1高表達(dá)的腫瘤類型。

ONKT－103是ONKTherapeutics開發(fā)的MUC1靶向CAR－NK細(xì)胞療法。ONKT－103通過引入DR5－TRAIL變體死亡受體信號(hào)通路，最大限度地發(fā)揮抗腫瘤活性，ONKT－103目前處于臨床前階段。

MUC16和其他粘蛋白靶向治療

與MUC1一樣，其他膜結(jié)合粘蛋白也被認(rèn)為是抗癌治療的潛在靶點(diǎn)。

Oregovomab（OvaRex）是臨床試驗(yàn)中研究的第一種單克隆抗體藥物。Oregovomab以高親和力結(jié)合MUC16的糖基化區(qū)域，并通過抗獨(dú)特型抗體級(jí)聯(lián)反應(yīng)誘導(dǎo)間接免疫反應(yīng)。Oregovomab與卡鉑和紫杉醇（CP）聯(lián)合治療97例III／IV期卵巢癌患者的2期臨床試驗(yàn)顯示了非常有希望的結(jié)果。與CP對(duì)照組相比，CP加oregovomab組的無進(jìn)展生存期（PFS）結(jié)果為41．8個(gè)月，而CP組為12．2個(gè)月（p＝0．0027）。CP與oregovomab聯(lián)合給藥導(dǎo)致外周血中MUC16特異性IFN－γ＋CD8＋T淋巴細(xì)胞增加。然而，盡管與標(biāo)準(zhǔn)化療的聯(lián)合研究結(jié)果令人鼓舞，但oregovomab的單一療法在2期和3期臨床試驗(yàn)中并未顯示出臨床益處。oregovomab的另一個(gè)3期臨床試驗(yàn)（NCT04498117）正在進(jìn)行中。

Abagovomab是針對(duì)抗MUC16抗體OC125產(chǎn)生的抗獨(dú)特型抗體。Abagovomab誘導(dǎo)特異性免疫反應(yīng)，進(jìn)而激活針對(duì)表達(dá)MUC16的癌細(xì)胞的細(xì)胞毒性反應(yīng)。作為一種用于維持治療的卵巢癌疫苗，在1b／2期試驗(yàn)中，abagovomab在免疫應(yīng)答和總生存期（OS）方面改善（23．5個(gè)月vs．4．9個(gè)月；p＜0．001）。然而，一項(xiàng)涉及888名患者的多中心3期臨床研究（NCT00418574）未能證實(shí)這些臨床益處。

DMUC5754A（RG－7458，sofituzumab－vedotin）是一種ADC，包含人源化抗MUC16抗體，與MMAE偶聯(lián)。對(duì)鉑類耐藥卵巢癌（OC）和不可切除胰腺癌（PC）患者進(jìn)行的1期研究顯示，盡管DMUC5754A具有安全性，但OC患者的有效率僅為17％（5／29；1 CR；4 PRs），PC患者均未觀察到CR或PR。

Regeneron目前正在開發(fā)MUC16的BiTE，在小鼠和猴子模型中，REGN4018顯示出MUC16依賴性抗腫瘤效力和良好的耐受性。REGN4018目前正在進(jìn)行2期臨床試驗(yàn)，單獨(dú)或與PD－1抗體cemiplimab或REGN5668（MUC16／CD28 BiTE）聯(lián)合治療復(fù)發(fā)性卵巢癌患者（NCT03564340、NCT04590326）。

JCAR－020由Juno／Celgene／Bristol－MyersSquibb開發(fā)，是一種含有IL－12受體激動(dòng)劑的MUC16CAR－T細(xì)胞療法。JCAR－020目前正在進(jìn)行一期臨床試驗(yàn)（NCT02498912）。

除了MUC1和MUC16外，其他跨膜粘蛋白也被評(píng)估為潛在的癌癥靶點(diǎn)。Amgen正在開發(fā)一種針對(duì)CD3和MUC17的BiTE，用于治療胃癌和食管癌，目前正在進(jìn)行一期試驗(yàn)（WO2019133961A1，NCT04117958）。

腫瘤疫苗

除了以粘蛋白為靶點(diǎn)的被動(dòng)免疫療法，粘蛋白抗原疫苗也被積極嘗試用于治療各種實(shí)體瘤。

CVac是用甘露糖基化MUC1蛋白誘導(dǎo)的自體單核細(xì)胞衍生DC。目前已經(jīng)對(duì)這些細(xì)胞進(jìn)行了兩項(xiàng)2期臨床研究：一項(xiàng)用于標(biāo)準(zhǔn)化療后病情進(jìn)展的晚期OC患者，另一項(xiàng)用于OC患者臨床緩解后的維持治療。CVac DC疫苗被發(fā)現(xiàn)具有足夠的安全性，副作用最小，但與單獨(dú)標(biāo)準(zhǔn)化療相比，未能增加PFS。

ImMucin是一種21肽疫苗，包含MUC1蛋白的信號(hào)肽結(jié)構(gòu)域，與各種MHC I類和II類等位基因結(jié)合。多發(fā)性骨髓瘤ImMucin與GM－CSF聯(lián)合應(yīng)用的1／2期研究表明，該疫苗具有安全耐受性，成功誘導(dǎo)了疫苗介導(dǎo)的細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答，11／15患者的臨床疾病得到控制。

ONT－10是一種脂質(zhì)體治療性疫苗，由來自MUC1的20－mer合成糖肽與季戊四醇脂質(zhì)a（TLR4激動(dòng)劑）的兩個(gè)重復(fù)組成。ONT－10的臨床前研究表明，在同基因B16－MUC1和MC38－MUC1模型中，誘導(dǎo)了對(duì)MUC1的細(xì)胞和體液免疫反應(yīng)以及抗腫瘤作用。對(duì)28名晚期實(shí)體癌患者進(jìn)行的1期研究表明，ONT－10安全且耐受性良好，但未觀察到CR和PR。最近，在晚期卵巢癌和乳腺癌患者中進(jìn)行了ONT－10與varlilumab（抗CD27激動(dòng)性抗體）聯(lián)合的1b期研究（NCT02270372）。

Emepepimut－S（L－BLP25）是另一種針對(duì)MUC1的已開發(fā)肽疫苗。然而，在非小細(xì)胞肺癌患者的3期研究中，觀察到OS沒有顯著差異。

ETBX－061是一種靶向MUC1蛋白的治療性腺病毒疫苗�？紤]到實(shí)體瘤的異質(zhì)性，ETBX－061已在臨床試驗(yàn)中與其他疫苗或治療藥物進(jìn)行聯(lián)合研究。在一項(xiàng)針對(duì)晚期癌癥患者的1期臨床試驗(yàn)中研究了三重（CEA／MUC1／Brachyury）疫苗組合方案，該試驗(yàn)證實(shí)了抗原特異性T細(xì)胞的生成和疾病控制（60％SD和40％PD）。

TG4010是一種改良的安卡拉痘苗（MVA），表達(dá)MUC1和IL－2。在晚期非小細(xì)胞肺癌的2b／3期試驗(yàn)中，TG4010加化療與安慰劑加化療相比，PFS有顯著改善，但生存期獲益微乎其微（5．9個(gè)月vs．5．1個(gè)月）。

MicroVAC LLC正在開發(fā)一種ad－sig－h(huán)MUC1／ecdCD40L疫苗，其中MUC1與CD40配體（CD40L）的胞外結(jié)構(gòu)域融合，以促進(jìn)DC活化并促進(jìn)T細(xì)胞和B細(xì)胞擴(kuò)增。該疫苗的一項(xiàng)小型隊(duì)列1期研究表明，它是安全的，并且具有令人鼓舞的抗腫瘤活性。

小結(jié)

跨膜粘蛋白在維持粘膜結(jié)構(gòu)和生理穩(wěn)態(tài)方面具有重要作用。粘蛋白是高度糖基化的蛋白質(zhì)，在不同類型的癌癥中過表達(dá)。人們一直在努力尋找新的治療策略，以利用某些跨膜粘蛋白作為治療靶點(diǎn)。許多以粘蛋白為靶點(diǎn)的治療藥物正在對(duì)幾種癌癥進(jìn)行不同階段的臨床試驗(yàn)，這些藥物包括基于抗體的療法、小分子抑制劑、疫苗和細(xì)胞療法。為了開發(fā)更有效的基于粘蛋白的治療策略，需要更好地理解粘蛋白糖蛋白的脫落機(jī)制、異常糖基化、可能的剪接變體、致癌信號(hào)級(jí)聯(lián)和相互作用的結(jié)合蛋白。

參考文獻(xiàn)：

1．Mucin1 and Mucin16： Therapeutic Targets forCancer Therapy． Pharmaceuticals （Basel）． 2021 Oct； 14（10）： 1053．

       原文標(biāo)題 : 帶你認(rèn)識(shí)癌癥靶點(diǎn)：MUC1和MUC16