侵權(quán)投訴
訂閱
糾錯
加入自媒體

AI改變游戲規(guī)則,mRNA世界風(fēng)起云涌

如果把這一波mRNA技術(shù)浪潮比喻為大航海,Moderna、BioNTech是率先到達新大陸的兩個冒險家。

它們已渡過了大航海時代最危險、最不確定的領(lǐng)域,即證明了mRNA疫苗的可行性,以及驚人的效果。

mRNA就此按下加速鍵。

海外一眾biotech以及斯微生物領(lǐng)銜的國內(nèi)biotech,都在沿著這個相對確定的方向進行優(yōu)化,以期待開拓更多應(yīng)用場景。換句話說,Moderna、BioNTech拉開了新一輪mRNA競爭序幕。

當(dāng)下,Moderna、BioNTech的綜合實力依然最強;但將時間拉長,biotech們未嘗不會迅速趕超。創(chuàng)新藥世界,一切皆有可能。

更重要的是,AI(人工智能)將拉平一批公司間的差距。當(dāng)前,不管是序列設(shè)計還是遞送系統(tǒng)都存在需要解決的bug,而AI有望成為有力武器。

例如,斯微生物很早便開始探索AI與mRNA技術(shù)的融合,并持續(xù)突破。

5月2日,斯微生物和百度美研、俄勒岡州立大學(xué)、羅切斯特大學(xué)合作在國際頂級學(xué)術(shù)期刊Nature發(fā)表了AI應(yīng)用于mRNA領(lǐng)域的首篇CNS主刊論文——《Algorithm for Optimized mRNA Design Improves Stability and Immunogenicity》。

值得一提的是,鑒于這篇論文對生物醫(yī)學(xué)的重要性,Nature雜志決定在正式排版之前先將預(yù)覽版快車道上線。此前只有極少數(shù) Nature 論文(如AlphaGo和AlphaFold2)獲得了快車道上線。

某種程度上,這也預(yù)示著,斯微生物正引領(lǐng)國內(nèi)mRNA技術(shù)趕超世界水平。

在AI的推動下,mRNA世界注定風(fēng)起云涌。先知先覺、且能夠獲得更多精準“算力”的企業(yè),將會成為未來mRNA領(lǐng)域的中堅力量。

從10^616億年到11分鐘

過去幾年,AI在新藥研發(fā)領(lǐng)域,開始發(fā)揮越來越重要的作用,在mRNA領(lǐng)域更是如此。

mRNA疫苗從誕生到應(yīng)用人體,大致分為序列設(shè)計、靶向輸送、識別表達三大過程。如果用編程話語來解釋,分別對應(yīng)代碼設(shè)計、傳輸代碼、識別代碼。

毋庸置疑,作為一切的開端,序列設(shè)計環(huán)節(jié)是重中之重。在該環(huán)節(jié),醫(yī)學(xué)大咖們需要去尋找最優(yōu)解。然而,這并非易事。

對于任何具有幾十個堿基的RNA分子來說,可能的配對組合數(shù)量幾乎是天文數(shù)字,這為醫(yī)學(xué)臨床帶來了難以克服的計算挑戰(zhàn)。

例如,新冠病毒的刺突蛋白(抗原)共有1273氨基酸,能翻譯成刺突蛋白的mRNA序列達2.4×10^632之多。

這也導(dǎo)致,找到足夠穩(wěn)定、翻譯效率高、密碼子(RNA上決定一個氨基酸的三個相鄰堿基的排列順序)足夠優(yōu)化的mRNA序列是一個巨大的挑戰(zhàn),不僅耗錢、耗力更耗時:

即便采用超級計算機大海撈針,把新冠病毒氨基酸序列都“計算”一遍,也需要10^616億年。

也正因此,此前的設(shè)計藥企主要考慮密碼子最優(yōu)性而沒有考慮穩(wěn)定性。但如果能夠有效率地把兩者綜合在一起找出最優(yōu)解,顯然會更有競爭力。

基于此,全球布局mRNA技術(shù)的企業(yè),都在牽手AI技術(shù)企業(yè),希望達到更好的效果。日前,Moderna就宣布牽手IBM。

國內(nèi)企業(yè)也沒有落下。比如,斯微生物早早便布局AI技術(shù),并牽手百度加速進程。在提升效率問題方面,斯微生物也找到了解決之道,斯微生物設(shè)計的LinearDesign算法僅用時10.7分鐘就能找到新冠疫苗最優(yōu)解。

?從10^616億年到11分鐘,LinearDesign算法是怎么做到的呢?

日前,斯微生物發(fā)表的論文《Algorithm for Optimized mRNA Design Improves Stability and Immunogenicity》為我們揭示了這一點:核心思路是借助相應(yīng)的辦法縮小篩選范圍。

mRNA設(shè)計有兩個主要目標,即穩(wěn)定性和密碼子最優(yōu)性,LinearDesign算法綜合考慮了這兩點。

為了優(yōu)化穩(wěn)定性,研究人員借助自然語言中的思想——DFA(lattice)表示和網(wǎng)格解析(lattice parsing)——來解決這個問題。

簡單來說,就是先提前構(gòu)造出一個查找結(jié)構(gòu),之后輸入序列在該結(jié)構(gòu)中就可以進行非常高效的查找。

回到mRNA身上。該算法抓住生物分子穩(wěn)定性的最根本特征——自由能(MFE),MFE越低,分子越穩(wěn)定。通過該算法模型,把“大海撈針”變成“按圖索驥”,最終能夠高效地找到MFE最低的mRNA序列。

至于最優(yōu)性則是借助密碼子適應(yīng)指數(shù)(CAI)來測量。CAI介于0-1之間,數(shù)值越大越好;而MFE則與序列的長度相關(guān),科研人員用特定的公式將兩者結(jié)合,最終通過相應(yīng)的算法尋找最優(yōu)解。

也就是說,通過類比的方式,斯微生物找到了mRNA設(shè)計簡化的解決之道,未來不僅能夠應(yīng)用在疫苗之上,也能應(yīng)用于藥物研發(fā)。

應(yīng)用AI之后,mRNA技術(shù)有可能做到以前想不到也不敢想的事情。

改變游戲規(guī)則的存在

“這是改變游戲規(guī)則的存在”。牽手IBM之后,Moderna首席執(zhí)行官Stéphane Bancel如此形容AI與mRNA技術(shù)的結(jié)合。

的確如此。AI能為mRNA帶來的助力,不僅是上文提到的“快”,更包括“優(yōu)”。

相同制劑配方的mRNA疫苗,在體內(nèi)免疫原性的強弱,主要取決于mRNA在體內(nèi)表達的抗原蛋白量。

抗原蛋白量的主要影響要素,則是化學(xué)穩(wěn)定性、翻譯效率。

化學(xué)穩(wěn)定性越好,在體內(nèi)停留的時間越長,那么表達蛋白的持續(xù)時間也會更長,相應(yīng)的抗原蛋白量會更高;翻譯效率主要取決于上文提到的CAI,數(shù)值越大意味著表達效率更高。

化學(xué)穩(wěn)定性疊加翻譯效率,最終體現(xiàn)在免疫原性方面。

因此,對于一個優(yōu)秀的mRNA序列來說,核心需要具備三大特點:化學(xué)穩(wěn)定性、翻譯效率和免疫原性。

在《Algorithm for Optimized mRNA Design Improves Stability and Immunogenicity》論文中,我們能夠看到,斯微生物攜手百度應(yīng)用AI設(shè)計的新冠疫苗和帶狀皰疹疫苗,都比采用傳統(tǒng)算法設(shè)計的疫苗更具優(yōu)勢。

化學(xué)穩(wěn)定性、翻譯效率和免疫原性,對應(yīng)的衡量指標分別為半衰期、蛋白質(zhì)表達水平、抗體反應(yīng)。

圖3:新冠mRNA疫苗生物實驗結(jié)果。a為實驗結(jié)果總結(jié),b-c為穩(wěn)定性實驗,d為蛋白表達實驗,e-g為小鼠實驗。

如上圖所示,在與Moderna mRNA疫苗的頭對頭實驗中,LinearDesign 設(shè)計的疫苗序列穩(wěn)定性(mRNA分子半衰期)最多提升5倍以上,蛋白質(zhì)表達水平(48小時)最多提升3倍,抗體反應(yīng)最多提升128倍。

如下圖所示,在與帶狀皰疹mRNA疫苗的頭對頭實驗中(圖5),對比傳統(tǒng)密碼子優(yōu)化方法設(shè)計的帶狀皰疹mRNA疫苗序列,LinearDesign設(shè)計的疫苗序列穩(wěn)定性(mRNA分子半衰期)最多提升6倍以上,蛋白質(zhì)表達水平(48小時)最多提升5.3倍,抗體反應(yīng)最多提升8倍。

?圖4:帶狀皰疹mRNA疫苗生物實驗結(jié)果。a為實驗結(jié)果總結(jié),b-c為穩(wěn)定性實驗,d為蛋白表達實驗,e為小鼠實驗。

兩種mRNA疫苗均展現(xiàn)出優(yōu)效性,證明AI算法在mRNA技術(shù)領(lǐng)域應(yīng)用的普適性。這也是最為重要的一點。

因為,技術(shù)的普適性意味著,擁有核心技術(shù)競爭優(yōu)勢的疫苗企業(yè),將成為game-changer。

風(fēng)起云涌的變局時刻

沒有人會懷疑,新冠疫苗只是mRNA技術(shù)遠航的第一站。后續(xù),mRNA技術(shù)這艘巨輪,將會不斷駛向遠方,不僅包括預(yù)防疫苗,更包括治療疫苗。

AI技術(shù)的應(yīng)用場景,也將順勢延伸,并充分發(fā)揮價值。變化正在發(fā)生。

上個月,Moderna與默沙東在AACR大會上,公布了mRNA疫苗與K藥聯(lián)用作為完全切除的III/IV期黑色素瘤患者II臨床數(shù)試驗具體數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示,相較于單獨使用K藥的黑色素瘤患者,使用mRNA疫苗與K藥聯(lián)合治療的患者死亡或復(fù)發(fā)風(fēng)險降低44%。

這是腫瘤疫苗研發(fā)道路上的突破性進展,也重新喚起了人們對腫瘤疫苗潛力的期待。

而上文提到的斯微生物,也正在AI技術(shù)的加持下,加快與全球mRNA巨頭的接軌。目前,斯微生物也已在腫瘤治療疫苗領(lǐng)域有所突破,其研發(fā)的編碼新生抗原mRNA個性化腫瘤疫苗,在澳大利亞于2022年初正式啟動臨床I期。

在腫瘤發(fā)展過程中,積累的突變和基因組變化可能會產(chǎn)生新生抗原,獨特存在于癌細胞中并具有免疫原性。

大多數(shù)新抗原產(chǎn)生于個體患者所獨有的突變,這使得新抗原定向免疫療法,成為一種完全個體化的治療方法。

但如何尋找能夠成藥的新抗原,對藥企的技術(shù)和算法積累提出了極高要求。因此,這也被視為mRNA疫苗的新殿堂。

斯微生物的策略是借助二代測序技術(shù),研究人員可以更好地了解患者的基因突變情況;與此同時,斯微生物借助自主開發(fā)的人工智能新抗原篩選及預(yù)測平臺,實現(xiàn)精準的個性化新生抗原預(yù)測。

目前來看,斯微生物的人工智能新抗原篩選及預(yù)測平臺得到了初步驗證。在臨床前研究中,斯微生物編碼新生抗原mRNA個性化腫瘤疫苗,對于肝癌術(shù)后患者取得了良好的效果。

與此同時,基于AI技術(shù),斯微生物也將布局更為前沿的環(huán)狀RNA領(lǐng)域,從而鞏固自身在全球mRNA領(lǐng)域的領(lǐng)先優(yōu)勢。

環(huán)狀RNA作為下一代mRNA技術(shù),由于其特殊的無末端結(jié)構(gòu),具備穩(wěn)定性更高、表達時間更長、生產(chǎn)成本較低等優(yōu)勢,有望解決線形mRNA面對的多種挑戰(zhàn)。

去年8月份,默沙東的入局推動了環(huán)狀RNA賽道的研發(fā)熱度。斯微生物正探索將AI算法應(yīng)用于環(huán)狀RNA平臺技術(shù),開發(fā)下一代mRNA疫苗和藥物。

當(dāng)然,將AI應(yīng)用于mRNA的不只是斯微生物。當(dāng)一個技術(shù)變得成熟、實用,它將愈發(fā)不可或缺,進而成為所有公司的必備技能。

未來,誰能不斷改進產(chǎn)品,做出更好的計算模型,實現(xiàn)更好的功能,那也將收獲更多的機會和回報。

       原文標題 : AI改變游戲規(guī)則,mRNA世界風(fēng)起云涌

聲明: 本文由入駐維科號的作者撰寫,觀點僅代表作者本人,不代表OFweek立場。如有侵權(quán)或其他問題,請聯(lián)系舉報。

發(fā)表評論

0條評論,0人參與

請輸入評論內(nèi)容...

請輸入評論/評論長度6~500個字

您提交的評論過于頻繁,請輸入驗證碼繼續(xù)

暫無評論

暫無評論

醫(yī)療科技 獵頭職位 更多
文章糾錯
x
*文字標題:
*糾錯內(nèi)容:
聯(lián)系郵箱:
*驗 證 碼:

粵公網(wǎng)安備 44030502002758號