一項新研究發(fā)現(xiàn)，在阿爾茨海默病模型中，大腦中的一群 CD8+ T 細(xì)胞減少了小膠質(zhì)細(xì)胞的活化，并限制了疾病病理。

圣裘德兒童研究醫(yī)院

9月7日消息

多達(dá) 580 萬美國人目前患有阿爾茨海默病，這是一種神經(jīng)退行性疾病，與認(rèn)知能力的進(jìn)行性下降有關(guān)，包括記憶能力的喪失。由 β-淀粉樣蛋白或其他蛋白質(zhì)組成的蛋白質(zhì)聚集體在阿爾茨海默病患者的大腦中形成。這些 β-淀粉樣斑塊似乎是導(dǎo)致該疾病的重要因素。圣裘德兒童研究醫(yī)院（St. Jude Children's Research Hospital，St. Jude）的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種免疫細(xì)胞亞群，它似乎可以減緩 β-淀粉樣蛋白斑塊的積累，以及參與這一過程的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。研究結(jié)果近日發(fā)表在《自然-免疫學(xué)》（Nature Immunology）雜志上。

研究于2023年9月7日發(fā)表在《Nature Immunology》（最新影響因子：30.5）雜志上

“人們通常認(rèn)為免疫系統(tǒng)參與了對細(xì)菌或病毒感染的防御，盡管人們對免疫系統(tǒng)在神經(jīng)退行性疾病中的作用越來越感興趣，” St. Jude 免疫學(xué)系的第一作者 Jordy Saravia 博士說，“我們發(fā)現(xiàn)了一個重要的免疫細(xì)胞通訊軸，它在阿爾茨海默病模型中具有保護(hù)作用。”

小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中負(fù)責(zé)清除 β-淀粉樣斑塊的免疫細(xì)胞。隨著阿爾茨海默病的進(jìn)展，小膠質(zhì)細(xì)胞可能失去清除這些斑塊的能力，轉(zhuǎn)而產(chǎn)生可能加速 β-淀粉樣斑塊進(jìn)展的炎癥介質(zhì)。St. Jude 的研究小組發(fā)現(xiàn)，積累另一種稱為 CD8+ T細(xì)胞的免疫細(xì)胞亞型，通過與小膠質(zhì)細(xì)胞相互作用來減緩這一過程是必不可少的。反過來，這種相互作用對限制 β-淀粉樣蛋白負(fù)擔(dān)和保持疾病小鼠模型的記憶能力很重要。

“我們的論文首次證明了 CD8+ T 細(xì)胞亞群可以保護(hù)阿爾茨海默病的小鼠模型，” St. Jude 免疫學(xué)系的共同第一作者蘇偉博士說，“展望未來，我們也許能夠擴(kuò)展這項工作，找到一種有效的干預(yù)神經(jīng)退行性疾病的方法。”

(從左至右)共同第一作者蘇偉博士，共同第一作者Jordy Saravia博士，通訊作者遲洪波博士，St. Jude免疫學(xué)系

免疫細(xì)胞在阿爾茨海默病中的對立作用

先前的研究已經(jīng)確定了 T 細(xì)胞和其他免疫系統(tǒng)細(xì)胞在阿爾茨海默病中的復(fù)雜作用。特別是，使用其他實(shí)驗系統(tǒng)的研究小組表明，某些具有炎癥功能的 T 細(xì)胞會使疾病惡化。然而，St. Jude 的科學(xué)家們表明，具有抑制特征的 CD8+ T 細(xì)胞在小鼠模型和阿爾茨海默病患者的大腦中積累，突出了 T 細(xì)胞在這種疾病中起著復(fù)雜的作用。

“我們發(fā)現(xiàn) CD8+ T 細(xì)胞可以對阿爾茨海默病的發(fā)病機(jī)制起保護(hù)作用，盡管也有證據(jù)表明它有促進(jìn)作用，” St. Jude 免疫學(xué)系的通訊作者、教授遲洪波博士說，“我們的研究結(jié)果表明，需要更好地了解這些復(fù)雜的神經(jīng)免疫相互作用，以改善這種神經(jīng)退行性疾病的治療效果。”

為了了解 T 細(xì)胞如何延緩阿爾茨海默病模型中的癥狀進(jìn)展，St. Jude 小組尋找 CD8+ T 細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞之間最豐富的分子相互作用。他們發(fā)現(xiàn) CD8+ T 細(xì)胞表面的一種蛋白 CXCR6 與小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的蛋白 CXCL16 相互作用。

分子握手可以減緩阿爾茨海默病

兩種表面蛋白，CXCR6 和 CXCL16，本質(zhì)上在兩個細(xì)胞之間進(jìn)行握手，在兩個方向上進(jìn)行交流。就像人類握手的力度可以傳遞信息一樣，這兩種蛋白質(zhì)在各自細(xì)胞外的相互作用也可以傳遞信息。

遲博士說：“我們發(fā)現(xiàn) CD8+ T 細(xì)胞使用 CXCR6 與來自小膠質(zhì)細(xì)胞的 CXCL16 相互作用。此外，CD8+ T 細(xì)胞在大腦中的積累、定位和功能都受到 CXCR6 的調(diào)節(jié)。”

科學(xué)家們確定了握手是如何發(fā)生的，并延緩了阿爾茨海默病相關(guān)病理的發(fā)作。CD8+ T 細(xì)胞首先移動到小膠質(zhì)細(xì)胞旁邊，小膠質(zhì)細(xì)胞位于 β-淀粉樣蛋白斑塊旁邊。然后，CD8+ T 細(xì)胞使用握手向小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)出信號，以停止引起不受控制的炎癥，這反過來又減緩了小鼠模型中的斑塊生長和癥狀。

當(dāng)科學(xué)家們刪除 CD8+ T 細(xì)胞蛋白 CXCR6 的基因時，小鼠出現(xiàn)了更嚴(yán)重的阿爾茨海默病相關(guān)癥狀。這種效果的部分原因是沒有 CXCR6 的 CD8+ T 細(xì)胞不能在大腦小膠質(zhì)細(xì)胞或斑塊附近積聚。這些細(xì)胞也沒有獲得適當(dāng)?shù)囊种乒δ?/strong>。因此，破壞 CD8+ T 細(xì)胞執(zhí)行握手的能力阻止了它對阿爾茨海默病癥狀的保護(hù)作用。