人類打開了“基因編輯”的潘多拉魔盒
本文系基于公開資料撰寫,僅作為信息交流之用,不構(gòu)成任何投資建議。
當你凝視深淵時, 深淵也在凝視你。
基因是一段帶有遺傳信息的DNA片段,儲存著生命的種族、血型、孕育、生長、凋亡等過程的全部信息,支撐著生命的基本構(gòu)造和性能。
從發(fā)現(xiàn)基因的那一天起,人類就一直想要征服它,因為掌握了基因編輯能力,也就掌握了生命的無限可能,例如可以治愈很多藥物無法治療的基因疾病。自基因編輯技術(shù)誕生以來,圍繞著其安全性、倫理等方面的爭議就從未斷過。
就在上個月,基因編輯在商業(yè)化領(lǐng)域的天平終于被打破,Vertex和CRISPR聯(lián)合宣布CRISPR/Cas9基因編輯療法(商品名:Casgevy)在英國獲批上市,用于輸血依賴性β-地中海貧血患者。
而在上周五,F(xiàn)DA(美國食品藥品監(jiān)督管理局)正式步英國后塵,Casgevy上市。同一天,適應癥與Casgevy具有重合性的,又bluebird bio開發(fā)的基因編輯療法Lyfgenia,同樣獲批。
當基因編輯療法開始逐漸獲得最大的創(chuàng)新藥市場審批許可,這意味著,2023年歲末,人類已在真正意義上打開了“基因編輯”的潘多拉魔盒。
01 天使的手術(shù)刀
基因編輯技術(shù)是一種定向改造DNA基因序列的技術(shù)。通過這項技術(shù),人類理論上可以徹底掌握自身的命運。
這項技術(shù)的起點源于1953年,沃森與克里克提出了DNA雙螺旋結(jié)構(gòu),由此拉開了現(xiàn)代分子生物學的序幕,第一次將人類認知引入到基因?qū)蛹墶?/p>
雖然人類發(fā)現(xiàn)DNA結(jié)構(gòu)很早,但卻在很長一段時間中對基因概念并無太多新的進展,直至20世紀70年代,人類才找到了基因編輯的可能。在研究細菌如何防御噬菌體的過程中,科學家發(fā)現(xiàn)細菌中存在一種特殊的酶,它能夠降解噬菌體的DNA,從而保護細菌免受噬菌體的侵害,這種酶就是限制性內(nèi)切酶。
基于這一發(fā)現(xiàn),人類開始嘗試基因編輯的可能。
1996年,美國基因公司Sangamo Therapeutics推出了第一代基因編輯技術(shù)ZFNs,該技術(shù)可以修飾體細胞和多功能干細胞的基因組,但需要設(shè)計合成復雜的蛋白模塊,構(gòu)建周期長,步驟繁瑣,并且無法實現(xiàn)對任意靶基因的結(jié)合。顯而易見,如此繁瑣的步驟是難以進一步商業(yè)變現(xiàn)的。
ZFNs出現(xiàn)的13年后,第二代基因編輯技術(shù)TALENs問世。與ZFNs相比,雖然蛋白設(shè)計進行了簡化,但仍需要耗費大量的時間設(shè)計和組裝。同時,因為過大的體積,在遞送到靶細胞方面更為困難,也無法進行高通量基因編輯。
復雜的機制讓基因編輯的進一步應用受到極大限制,這也為后續(xù)迭代路徑指明了方向,那就是簡便與高效。
圖:三代基因編輯技術(shù)對比,來源:華西證券
2012年,兩位年輕的女科學家埃曼紐爾·卡彭蒂耶與詹妮弗·杜德納開發(fā)了第三代基因編輯技術(shù)CRISPR/Cas。與前兩代技術(shù)相比,CRISPR/Cas最大的變化在于效率的提升,系統(tǒng)簡單、精準、編輯效率高,操作成本低,極大降低了技術(shù)門檻,并讓基因編輯有望實現(xiàn)臨床應用的可能。
基于CRISPR/Cas技術(shù)的平臺價值,卡彭蒂耶與杜德納在2020年被授予諾貝爾化學獎,而卡彭蒂耶更是在后來創(chuàng)立了CRISPR Therapeutics公司,并朝著臨床應用場景進一步邁進。不久前上市的基因療法Casgevy,正是CRISPR公司的核心產(chǎn)品,而其也成為全世界首款獲批上市的CRISPR基因編輯療法。
Casgevy療法類似于CAR-T療法,都需要先從患者體內(nèi)收集細胞,然后送到實驗室進行改造,再回輸?shù)交颊唧w內(nèi),實現(xiàn)疾病的徹底扭轉(zhuǎn)。Casgevy修飾的是患者的造血干細胞,讓細胞能產(chǎn)生高水平的胎兒血紅蛋白。
圖:CAR-T療法與基因療法,來源:中金公司
毫無疑問,Casgevy僅是人類征服基因的開始,理論上通過基因編輯可以治愈所有類型的疾病,尤其是很多先天缺陷的基因疾病,讓人們看到了治愈的希望。更有甚者,還曾提出通過編輯衰老基因,讓人類返老還童。
掌握了基因編輯技術(shù)的人類,就好像握住了“天使的手術(shù)刀”,擁有了逆天改命的能力。
02 魔鬼的誘惑
突破自然的束縛,對于人類來說也未必就是一件好事,依然有太多未知需要探索。
基因編輯具有不可逆性,編輯后的細胞在正常分裂后,被編輯的基因也會被繼承。也就是說,人類對于基因的改變會一直在后世中流傳,如果編輯進了錯誤或當前看不出錯誤的基因,那么就會造成基因污染。
所以說,基因編輯不僅僅是一個學術(shù)問題,更是一個社會問題。
在2018年的時候,我國曾發(fā)生了一起“基因編輯嬰兒”事件。南方科技大學副教授賀建奎對外宣布,通過基因編輯手段,成功改造了一對新生兒,她們在出生時就擁有天生抵抗HIV病毒的能力?墒沁@并沒有引起業(yè)界的轟動,反而遭到了國內(nèi)外逾百名科學家聯(lián)名發(fā)聲反對。最終賀建奎以“非法行醫(yī)罪”被判處有期徒刑3年,并處罰金300萬元。
產(chǎn)業(yè)技術(shù)是為人類服務的。如果安全和倫理兩大問題無法解決,那么基因編輯的應用勢必受限。
拋開這兩個問題不談,現(xiàn)階段想要全面推進基因療法藥物的商業(yè)化也有很多現(xiàn)實議題需要直面。比如在應用層面,如脫靶效應、轉(zhuǎn)錄效率、運輸問題、適用性、長期安全性等問題亟待解決。此外,基因編輯治療的成本也限制了它的推廣,Casgevy的治療費用可能高達200萬美元。
總的來看,Casgevy的上市只是基因編輯療法邁出的商業(yè)化第一步。畢竟CRISPR/Cas技術(shù)問世才只有11年,未來還有很長的路要走。面對新的問題需要敢于直面,去攻克一個又一個難題,才是人類不斷進步的動力。
03 又一場軍備競賽開場
基因編輯技術(shù)應用前景廣闊,市場潛力巨大,吸引了不少優(yōu)質(zhì)的國內(nèi)外生物科技企業(yè)投入研究。即使在2022年的創(chuàng)新藥寒冬中,基因治療領(lǐng)域依然有至少7家公司逆勢獲得超億元的大額融資,Tessera Therapeutics更是完成了超3億美元的超級C輪。
面對一級市場如此火熱的投資熱度,世界各國都在不斷完善科技倫理審查制度,防止基因編輯技術(shù)被濫用。例如我國2022年發(fā)布的《關(guān)于加強科技倫理治理的意見》,就是國內(nèi)首個對于基因編輯提出道德倫理規(guī)范的國家層面的文件。
可以肯定的是:基因編輯技術(shù)的開發(fā)及應用將使生物科學發(fā)展進入到一個全新的維度,該技術(shù)在基因功能研究、藥物開發(fā)、基因治療,包括癌癥、阿爾茨海默氏癥、心血管疾病等領(lǐng)域具有廣闊應用前景。
但想要讓這樣的愿景實現(xiàn),一切關(guān)鍵核心的還是在于人類如何使用這種工具,限制這種工具,而不被它所驅(qū)使。
截至目前,我國已經(jīng)有50余家公司涉足基因編輯技術(shù),但這其中依然以初創(chuàng)公司為主,管線研發(fā)也多在臨床早期。如博雅輯因、邦耀生物、瑞風生物、輝大基因、本導基因等,但這些公司暫時都沒有登陸資本市場。
由于我國基因編輯公司起步較晚,CRISPR技術(shù)的底層知識產(chǎn)權(quán)已被西方國家壟斷,在技術(shù)研發(fā)方面依然會面臨“卡脖子”的問題。輕則是支付高昂的授權(quán)費和版稅,重則又會被技術(shù)封鎖。
鑒于基因編輯技術(shù)的強大功能,它極有可能成為下一種戰(zhàn)略技術(shù)。因此不管我們愿不愿意,客觀上,創(chuàng)新藥賽道又一場重量級軍備競賽,開場了。
原文標題 : 人類打開了“基因編輯”的潘多拉魔盒
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