前言

在過(guò)去的十年里，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）正在為實(shí)現(xiàn)盡快為患者提供新型治療的目標(biāo)做出努力。FDA使用了加速審批（AA）計(jì)劃，該計(jì)劃允許在臨床研究中使用替代終點(diǎn)；而EMA則采用了有條件上市授權(quán)（CMA）途徑，該途徑尋求一種積極的效益-風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，使用不太全面的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行臨時(shí)審批。這些途徑為沒有或僅有限治療選擇的嚴(yán)重疾病提供了更快的新治療方法。

在過(guò)去的10年里，通過(guò)FDA的AA計(jì)劃批準(zhǔn)的43種腫瘤藥物適應(yīng)癥得到了驗(yàn)證并轉(zhuǎn)化為完全批準(zhǔn)。而在同一時(shí)期，涉及一系列藥物靶點(diǎn)和癌癥類型的其他16項(xiàng)加速批準(zhǔn)被撤回。在這16項(xiàng)最終被FDA撤銷的加速批準(zhǔn)中，有9個(gè)從未獲得EMA授權(quán)；4個(gè)獲得了EMA 的CMA批準(zhǔn)，但最終被撤銷；有3個(gè)獲得了維持其授權(quán)的EMA CMA。

對(duì)這16項(xiàng)加速審批的撤銷進(jìn)行分析，撤銷包括多種原因，如未能直接重現(xiàn)審批數(shù)據(jù)，這是一個(gè)總體上不太常見的原因；OS沒有超越標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理；由于審批試驗(yàn)設(shè)計(jì)不力而失��；以及風(fēng)險(xiǎn)與收益的變化。

未能重現(xiàn)審批數(shù)據(jù)

有兩項(xiàng)因?yàn)榇嗽�因批�?zhǔn)被撤銷，即olaratumab聯(lián)合阿霉素治療軟組織肉瘤以及atezolizumab聯(lián)合紫杉醇治療三陰性乳腺癌（TNBC）。盡管最初的試驗(yàn)結(jié)果被認(rèn)為有利于治療，但他們的驗(yàn)證性試驗(yàn)無(wú)法重現(xiàn)最初的發(fā)現(xiàn)。

對(duì)于支持olaratumab的AA/CMA的2期隨機(jī)試驗(yàn)與其驗(yàn)證性3期試驗(yàn)之間的不一致，已經(jīng)提出了各種解釋。盡管2期試驗(yàn)基于無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）終點(diǎn)支持olaratumab與阿霉素聯(lián)合治療軟組織肉瘤，該終點(diǎn)比單獨(dú)使用阿霉素有11.8個(gè)月的生存優(yōu)勢(shì)，但ANNOUNCE試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)總體生存率沒有差異。

可以說(shuō)，最初試驗(yàn)的開放標(biāo)簽設(shè)計(jì)導(dǎo)致了偏差，在最初研究時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)其重要性。潛在的偏倚包括早期篩選的阿霉素對(duì)照組患者接受的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)較差，導(dǎo)致隨機(jī)接受阿霉素治療的患者治療不足。這一情況得到了以下事實(shí)的支持：在olaratumab組中，65名患者中有31人接受了全部8個(gè)阿霉素周期的給藥；但在對(duì)照組中，因?yàn)楦鞣N原因，只有65名患者的17人接受了全部給藥。雖然不能治愈，但阿霉素是治療肉瘤最有效的藥物，可以延長(zhǎng)生存期。高停藥率意味著用于控制患者的現(xiàn)有最佳治療要少得多，幾乎可以肯定會(huì)影響OS。在驗(yàn)證性3期試驗(yàn)中，治療分配是隱藏的，減輕了對(duì)對(duì)照組隨機(jī)化帶來(lái)的偏倚。

OS沒有超越標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理

自從首次批準(zhǔn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤以來(lái)，F(xiàn)DA和EMA經(jīng)常有條件批準(zhǔn)這些藥物用于各種適應(yīng)癥。然而，并非所有ICI的有條件批準(zhǔn)都已在驗(yàn)證性試驗(yàn)中獲得批準(zhǔn)。在某些情況下，接受總有效率（ORR）作為ICIs療效的替代終點(diǎn)在一定程度上受到了長(zhǎng)期響應(yīng)的推動(dòng)。這就形成了一種理想的觀點(diǎn)，即反應(yīng)持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，一小部分患者的生存率越高，生存曲線的尾部就會(huì)上升。

然而，總共31個(gè)FDA的ICIs授權(quán)中有8個(gè)以撤回告終；EMA向其中三家授予CMA，但三家均被撤回。盡管在有條件批準(zhǔn)試驗(yàn)中，ICIs作為單一療法具有活性，但將ICIs與以總生存率為終點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理化療進(jìn)行比較時(shí)，驗(yàn)證性試驗(yàn)失敗了。這并不是因?yàn)镮CI沒有重現(xiàn)導(dǎo)致其有條件批準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)結(jié)果，而是因?yàn)榍�線上較高的尾部并不能抵消單藥ICI組早期死亡的懲罰。在曲線交叉之前，ICI組的早期存活率較低�，F(xiàn)在這被認(rèn)為是由于缺乏化療，而不是ICI的不良影響，因?yàn)镮CI與化療聯(lián)合使用時(shí)很少發(fā)生總生存曲線交叉。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)失敗

關(guān)于組蛋白脫乙酰酶抑制劑romidepsin和硫酸長(zhǎng)春新堿脂質(zhì)體注射液（VSLI），它們?cè)噲D通過(guò)在早線治療中尋求批準(zhǔn)來(lái)擴(kuò)大藥物的有限適應(yīng)癥，但在設(shè)計(jì)不佳的上市后試驗(yàn)后撤銷。

Romidepsin的驗(yàn)證性3期試驗(yàn)旨在擴(kuò)大該藥物的適應(yīng)癥，Romidepsin治療外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）的原始AA是作為嚴(yán)重預(yù)處理疾病的單一療法，并持續(xù)給藥直到進(jìn)展。由于缺乏隨機(jī)對(duì)照，EMA未批準(zhǔn)romidepsin用于PTCL。這項(xiàng)驗(yàn)證性試驗(yàn)將Romidepsin與CHOP（Ro-CHOP）聯(lián)合作為化療敏感性更強(qiáng)疾病的一線治療，僅持續(xù)了六個(gè)周期。Romidepsin組的計(jì)劃劑量減少了24%，聯(lián)合方案的治療突發(fā)不良事件導(dǎo)致停藥（8.1%）、劑量減少（36.7%）和中斷（62.9%）增加。此外，盡管隨機(jī)化時(shí)根據(jù)國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IDI）進(jìn)行了分層，但該試驗(yàn)設(shè)計(jì)和患者特征的差異排除了romidepsin能為治療難治性PTCL患者提供益處的評(píng)估。

事實(shí)上，最初的第二階段研究中的持久反應(yīng)表明了相反的情況，romidepsin在五個(gè)國(guó)家獲得了批準(zhǔn)。此外，由于romidepsin在皮膚T細(xì)胞淋巴瘤方面獲得了FDA的全面批準(zhǔn)，它已被廣泛使用，并且仍然是國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南中PTCL的推薦治療方案，反映了其原始AA的價(jià)值。  

風(fēng)險(xiǎn)收益的變化

盡管糟糕的試驗(yàn)設(shè)計(jì)和不及護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)的失敗會(huì)導(dǎo)致藥物撤銷，但在任何時(shí)候，這些療法都沒有被評(píng)估為造成比批準(zhǔn)試驗(yàn)更大的傷害。相比之下，三種PI3K抑制劑——umbralisib、idelalisib和duvelisib——被批準(zhǔn)用于治療慢性淋巴細(xì)胞白血�。–LL）和幾種淋巴瘤的AAs的撤銷，突顯了毒性特征和風(fēng)險(xiǎn)-效益變化如何改變臨床效益的評(píng)估。事實(shí)上，這些退出甚至不是基于驗(yàn)證性試驗(yàn)，盡管idelalisib和duvelisib接受并保留了用于CLL和濾泡性淋巴瘤的EMA CMA，但umbralisib未獲得EMA的授權(quán)。

PI3K抑制劑的撤銷最初是由于支持其AAs的研究中對(duì)毒性的重新評(píng)估。值得注意的是，82–99.5%的患者在治療期間至少經(jīng)歷過(guò)一次AE，在≧3級(jí)的AE中：umbrelasib為53.4%，idelalisb為54%，duvelisib為87%（DUO）和88.4%（DYNAMO）。最常見的≧3級(jí)的AE包括中性粒細(xì)胞減少、腹瀉和感染。在DUO研究中，duvelisib組發(fā)生了19例致命AE，但只有4例被評(píng)估為研究藥物相關(guān)；在DYNAMO研究中，17例死亡中只有5例被認(rèn)為與治療有關(guān)。

然而，對(duì)毒性的關(guān)注忽略了一個(gè)混雜因素，該因素經(jīng)常影響對(duì)高毒性藥物的評(píng)估，即高估了治療效益。盡管三種PI3K抑制劑的撤銷將焦點(diǎn)從療效轉(zhuǎn)移到了毒性，但毫無(wú)疑問(wèn)，原始報(bào)告高估了它們的益處。最能說(shuō)明問(wèn)題的是DUO研究的結(jié)果，根據(jù)研究報(bào)告，在124名停止治療的患者中，只有47名可以正確評(píng)估PFS，其中35人進(jìn)展，12人死亡。在其他77名停止治療的參與者，既沒有進(jìn)展，也沒有死亡，但必須接受審查，其中55名因?yàn)椴涣际录��?3名為受試者放棄，這是耐受性差或無(wú)效的指征。

眾所周知，高水平的審查可能使PFS的估計(jì)無(wú)效，獨(dú)立審查委員會(huì)（IRC）的評(píng)估僅部分糾正了這一結(jié)果。IRC評(píng)估沒有改變atumumab對(duì)照組（9.7個(gè)月和9.9個(gè)月）的PFS估計(jì)值，但將duvelisib的PFS數(shù)字從17.6個(gè)月削減到13.3個(gè)月。

小結(jié)

從以上這些撤銷加速審批的腫瘤藥物的教訓(xùn)中，我們可以得到一些經(jīng)驗(yàn)。正確評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)收益至關(guān)重要，以及更認(rèn)真地檢查療效大小的必要性。此外，確保替代終點(diǎn)真正成為總生存率的黃金標(biāo)準(zhǔn)并得到恰當(dāng)評(píng)估仍然至關(guān)重要。當(dāng)反應(yīng)率較低時(shí)，必須注意反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間。還有在可能的情況下，應(yīng)利用多個(gè)替代終點(diǎn)，包括在我們看來(lái)與總生存率相關(guān)的新終點(diǎn)。

盡管FDA的AA和EMA的CMA等項(xiàng)目的實(shí)施可能有不完善之處，但我們應(yīng)該肯定它們對(duì)藥物開發(fā)的總體積極貢獻(xiàn)。正如伏爾泰所說(shuō)，我們不應(yīng)該讓“完美成為優(yōu)秀的敵人”。

參考文獻(xiàn)：

1. Lessonsfrom withdrawn accelerated approvals in oncology. Nat Cancer. 2024 Jan 30

       原文標(biāo)題 : 被FDA撤銷加速審批腫瘤藥物的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)