肺炎鏈球菌在臨床上可導(dǎo)致多系統(tǒng)的侵襲性疾病，危害廣泛而嚴(yán)重。

輝瑞13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗（沛兒13價疫苗）是全球最暢銷的疫苗品種，多次躋身全球最暢銷藥物TOP10，并且自2010年被美國FDA批準(zhǔn)上市至今，全球仍僅只有輝瑞一家生產(chǎn)銷售，在整個疫苗發(fā)展史上極為罕見，顯示其研發(fā)難度之大，因此也被稱為“疫苗之王”。也正因如此，國產(chǎn)競品—沃森生物（300142．SZ）的13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗（PCV13）的研發(fā)與上市進(jìn)展備受矚目。

供需仍存缺口，PCV13望繼續(xù)獨(dú)領(lǐng)風(fēng)騷

肺炎鏈球菌在臨床上可導(dǎo)致多系統(tǒng)的侵襲性疾病，危害廣泛而嚴(yán)重。其引發(fā)的疾病包括侵襲性肺炎球菌疾病（Invasive Pneumococcal Diseases，IPD）、腦膜炎、敗血癥、菌血癥、急性中耳炎、鼻竇炎等，老人與兒童是高危感染人群。

《肺炎球菌性疾病免疫預(yù)防專家共識（2017版）》表示，肺炎球菌性疾病是全球嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一，同時也是導(dǎo)致我國兒童和成人發(fā)病及死亡的重要原因。并且，由于抗生素的廣泛應(yīng)用，肺炎鏈球菌的耐藥性問題日益嚴(yán)重。因此，采用肺炎球菌疫苗預(yù)防肺炎球菌性疾病并減少細(xì)菌的耐藥性，變得尤為必要和迫切。

世界衛(wèi)生組織同樣建議，肺炎球菌性疾病應(yīng)極高度優(yōu)先使用（最高優(yōu)先級別）疫苗進(jìn)行預(yù)防。目前，全球已有逾100個國家和地區(qū)將肺炎疫苗納入了各自的國家免疫規(guī)劃（National Immunization Program，NIP）。而在我國，國家免疫規(guī)劃目前還未能將其納入，肺炎疫苗仍屬二類疫苗，居民需自費(fèi)自愿接種。

從分類來說，當(dāng)前的肺炎球菌疫苗可以劃分為多糖疫苗（PPV）和結(jié)合疫苗（PCV）兩種。在國內(nèi)市場上，PPV23是主要使用的疫苗，同時生產(chǎn)與研發(fā)企業(yè)亦相對較多，目前成都所、沃森生物、康泰生物（300601．SZ）、默沙東、賽諾菲巴斯德五家企業(yè)均已有產(chǎn)品上市。PCV則只有2017年獲批上市的輝瑞的13價疫苗。PPV23覆蓋了1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F型23種血清型；PCV13則包含1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F型13個常見血清型。這兩種疫苗所包含的血清型覆蓋了各個國家地區(qū)大多數(shù)致病的血清型。

與結(jié)合疫苗相比，多糖疫苗具有成本相對較低、血清型覆蓋率高、成人免疫效果好等優(yōu)勢。但其劣勢是不能用于2歲以下兒童，且免疫持久性有限（只有3年左右）。而結(jié)合疫苗剛好能彌補(bǔ)多糖疫苗的劣勢，對嬰幼兒具有不錯的直接免疫效果和群體免疫（間接免疫）效果，且免疫持久性更佳。

在日前舉行的“2019年全國疫苗與健康大會”上，復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院主任醫(yī)師曾玫展示的數(shù)據(jù)顯示，全國兒童IPD的病死率達(dá)16．2％，其中腦膜炎仍居首位，占死亡病例的65％以上。5歲以下IPD病例占所有兒童／青少年患兒總數(shù)的89％，其中尤以6月齡～5周歲為最關(guān)鍵的年齡段（占比75．6％），因此該年齡段急需有效的PCV保護(hù)。

“而輝瑞13價肺炎疫苗雖已在國內(nèi)上市，但受獲批適應(yīng)癥所限，國內(nèi)6月齡～5周歲兒童事實(shí)上仍舊缺乏針對性的疫苗接種方案及查漏補(bǔ)種計劃�！彼�表示稱。沛兒13說明書顯示，其接種對象人群為6周齡～15月齡嬰幼兒，不過沛兒13在國內(nèi)并沒有應(yīng)用于6月齡以上嬰幼兒相應(yīng)免疫程序的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

市場對PCV13的渴求也決定了沛兒13在國內(nèi)上市后必將受到追捧。而事實(shí)也是如此，沛兒13在國內(nèi)一直都是“一針難求”，面臨嚴(yán)重的斷貨現(xiàn)象。

“2018年，輝瑞PCV13的銷售額達(dá)58．02億美元，雖然被躋出全球最暢銷藥物TOP10，名列11位，但輝瑞將近一半的產(chǎn)量都應(yīng)蓋茨基金會要求做了公益性供應(yīng)，如果把這一部分也算進(jìn)來，那么輝瑞PCV13的銷售額就可能超過百億美金了�！秉S鎮(zhèn)表示。黃鎮(zhèn)是玉溪市醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會會長，享受國務(wù)院特殊津貼和中組部萬人計劃專家，同時他也擔(dān)任了沃森生物的副總裁、玉溪沃森董事長等職務(wù)。

“實(shí)際上，輝瑞現(xiàn)在的產(chǎn)能仍受到嚴(yán)重限制。因此它去年供應(yīng)給中國的量也很少，才不到400萬針，這也是為什么沛兒13在中國一直供不應(yīng)求的原因�！秉S鎮(zhèn)補(bǔ)充道。

縱觀整個PCV市場，可以看到，雖然在PCV的研發(fā)路上，不少巨頭都曾相繼折戟，如默沙東的PCV7、巴斯德的PCV11等，都進(jìn)行了研發(fā)但最終未能成功上市。不過，他們并沒有就此止步。目前全球仍有不少在研的新型肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗，包括默沙東的PCV15、輝瑞的PCV20等。對于這些新型PCV是否會影響PCV13的未來，黃鎮(zhèn)則顯得非常自信，他認(rèn)為，在未來5～10年內(nèi)，PCV13仍會是兒童肺炎疫苗的首選。

沃森PCV13年內(nèi)有望上市，將于沛兒13同臺競技

在沃森生物的肺炎疫苗產(chǎn)品管線中，23價肺炎球菌多糖疫苗（PPV23）已于2017年獲批上市。公司于2005年對PCV13項(xiàng)目進(jìn)行立項(xiàng)，2011年申報臨床研究，在2017年完成臨床試驗(yàn)后，于2018年申請上市并被納入優(yōu)先審評。若成功獲批上市，這也將是首個國產(chǎn)、全球第二款13價肺炎疫苗。在疫苗與健康大會上，黃鎮(zhèn)亦對公司的這款重磅產(chǎn)品做了詳盡的介紹。

據(jù)介紹，沃森PCV13以WHO最推薦方式完成臨床試驗(yàn)設(shè)計，同輝瑞沛兒13一樣，采用了輝瑞PCV7作為陽性對照實(shí)現(xiàn)最嚴(yán)格的效力橋接。同時，臨床試驗(yàn)人群來自北京、河北、河南、山西共三省一市共9個臨床現(xiàn)場，使得樣本選擇更具代表性。此外，還實(shí)現(xiàn)了重點(diǎn)年齡的全覆蓋，納入2月齡（最小6周齡）至5周歲肺炎球菌感染最高的風(fēng)險人群，充分考慮國家免疫規(guī)劃實(shí)際情況，也為疫苗上市后，臨床應(yīng)用的靈活性、廣泛性和便利性提供了充分的研究數(shù)據(jù)，從而避免實(shí)際臨床應(yīng)用中的局限。

“以PCV7作為非劣效臨床試驗(yàn)對照疫苗做頭對頭研究其實(shí)是最難的。因?yàn)榕cHib（流感嗜血桿菌）等一些感染性疾病的病原菌不同（型、群之間均為增強(qiáng)），肺炎球菌有45個血清群，97個清型，但它的群與群之間相抑制、型與型之間增強(qiáng)，這也就意味著13價的臨床試驗(yàn)會比7價復(fù)雜很多，會有更多的干擾因素和交叉反應(yīng)�！秉S鎮(zhèn)表示。

與此同時，黃鎮(zhèn)還提醒與會的免規(guī)工作人員和預(yù)防接種醫(yī)生，13價肺炎疫苗的接種必須完成3針基礎(chǔ)免疫＋1針加強(qiáng)免疫的全程免疫。

“這是因?yàn)槲覀冞�有輝瑞的臨床數(shù)據(jù)均顯示，13價肺炎疫苗完成三針基礎(chǔ)免疫后，13種血清型當(dāng)中有幾種的抗體應(yīng)答并不能滿足非劣效性標(biāo)準(zhǔn)，而完成第四針的加強(qiáng)免疫后數(shù)據(jù)就上去了。”黃鎮(zhèn)解釋道。

從沛兒13說明書上的信息來看，在完成3針的基礎(chǔ)免疫接種后，沛兒13的13種血清型中有10種滿足預(yù)先設(shè)定的非劣效性標(biāo)準(zhǔn)（除6B、9V和3型以外），而在接種第四劑加強(qiáng)免疫后，除了3型其余血清型均達(dá)到非劣。

“我們的PCV13在基礎(chǔ)免疫后6B也沒有達(dá)到非劣。但打了第四針以后，最后所有的抗體應(yīng)答都達(dá)到非劣了�！秉S鎮(zhèn)說，“所以不管是安全性還是有效性，我們的13價肺炎疫苗跟輝瑞的7價以及13價相比完全一致。”

“特別是針對3型多糖的生產(chǎn)，我們采用了創(chuàng)新工藝，不僅能更好地去除雜質(zhì)，同時避免了現(xiàn)有工藝對多糖抗原結(jié)構(gòu)的破壞，從而影響3型多糖的抗原性和免疫原性。”黃鎮(zhèn)補(bǔ)充道。據(jù)悉，鑒于沃森在多糖質(zhì)量控制上的優(yōu)勢，公司還與國外知名企業(yè)在新型肺炎疫苗的研發(fā)上達(dá)成了合作。

沃森PCV13目前還在審評審批階段，業(yè)內(nèi)預(yù)計年內(nèi)獲批可能性較大，上市后預(yù)計達(dá)到每年2000～3000萬針的供應(yīng)量，有望填補(bǔ)市場供需缺口。

財聯(lián)社（上海，記者 徐紅）