人工智能如何讓老藥重新達(dá)到新高度?
而這需要計(jì)算機(jī)科學(xué)家和生物學(xué)家之間合作關(guān)系的進(jìn)化。新一代的機(jī)器學(xué)習(xí)手段能夠吸收非常多的數(shù)據(jù),并且發(fā)現(xiàn)超越相關(guān)性的洞見。然而,駕馭這些“深度學(xué)習(xí)”神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),讓它們能夠產(chǎn)生預(yù)測(cè)能力,仍然需要構(gòu)筑一些精密的算法系統(tǒng)。
GNS Healthcare公司的創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官Colin Hill先生就是構(gòu)筑這些算法系統(tǒng)的工程師之一。他在麻省劍橋創(chuàng)建的公司已經(jīng)花了18年的時(shí)間開發(fā)一種稱為REFS的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)。GNS公司已經(jīng)從安進(jìn)(Amgen)公司的風(fēng)投部和新基公司,以及其它投資人那里募集了3800萬美元,致力于構(gòu)建和調(diào)試疾病的計(jì)算機(jī)模型。在最近發(fā)表的一系列研究中,GNS詳細(xì)描述了REFS系統(tǒng)模擬像帕金森病這樣的復(fù)雜疾病時(shí)表現(xiàn)出的潛力。
帕金森病是一種非常復(fù)雜的神經(jīng)退行性疾病,它的復(fù)雜性和導(dǎo)致疾病的多效性因子讓已有療法的療效非常不一致。然而對(duì)于帕金森病來說,基因缺陷導(dǎo)致的一系列網(wǎng)絡(luò)相互作用具有特定的特征,而且運(yùn)動(dòng)能力的破壞是疾病進(jìn)展最可靠的指標(biāo)。通過將帕金森病患者和健康對(duì)照組的遺傳信息導(dǎo)入REFS系統(tǒng),它可以幫助GNS生成超過100個(gè)計(jì)算機(jī)模型,預(yù)測(cè)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)功能惡化的機(jī)制。這些模型可以幫助發(fā)現(xiàn)原先未知的基因突變,它們可能加快疾病惡化速度。
這只是這一模型的第一步應(yīng)用。使用這些發(fā)現(xiàn),GNS能夠讓計(jì)算機(jī)模擬5000種不同的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn),每一個(gè)臨床試驗(yàn)用來預(yù)測(cè)不同治療方法會(huì)帶來什么樣的疾病進(jìn)展。這種迅速的檢測(cè)比用真正人類臨床對(duì)照試驗(yàn)來獲得同樣的結(jié)果要迅速得多。GNS公司已經(jīng)與其它醫(yī)藥企業(yè)達(dá)成合作,應(yīng)用類似的手法來篩選治療糖尿病、ALS、多發(fā)性骨髓瘤、和乳腺癌等疾病的潛在療法。
“我們現(xiàn)在具有了在計(jì)算機(jī)上創(chuàng)建人類患者和疾病的替代模型的能力。我們可以使用它們來對(duì)每一個(gè)藥物進(jìn)行檢測(cè),并且預(yù)測(cè)哪些療法會(huì)對(duì)什么樣的患者有效!盋olin Hill先生說。
這種模擬已經(jīng)不再只是發(fā)現(xiàn)相關(guān)性。它在回答因果性的問題。如果我們將藥物甲給與了特定患者,而不是藥物乙,會(huì)發(fā)生什么?能夠模擬并且回答這種假想問題的能力是AI領(lǐng)域最近才出現(xiàn)的新進(jìn)展。根據(jù)GNS公司的技術(shù)顧問,加州大學(xué)洛杉磯分校的計(jì)算機(jī)教授和AI資深研究人員Judea Pearl博士的描述,真正的智能需要從發(fā)現(xiàn)規(guī)律的層面上再進(jìn)一步,能夠基于這些規(guī)律進(jìn)行分析,推斷出假想情況下會(huì)發(fā)生什么。數(shù)據(jù)本身如果與機(jī)制相關(guān)的任何理念脫節(jié),就不能提供任何真正的洞見。
2000到3的篩選過程,AI重新定義“藥物發(fā)現(xiàn)”
再回到Pharnext公司的例子,Cohen博士對(duì)Pharnext公司的前景十分看好。同時(shí)他也很清楚地認(rèn)識(shí)到AI技術(shù)的局限性。谷歌的人工智能AlphaZero在不需要借助任何人類棋譜的情況下,可以在圍棋比賽中能夠戰(zhàn)勝世界的頂尖人類棋手。然而,Cohen博士指出,圍棋的規(guī)則并不復(fù)雜,AlphaZero能夠完全掌握這些規(guī)則。而在生物學(xué)領(lǐng)域,因?yàn)槎嘈缘拇嬖,我們還不了解,可能永遠(yuǎn)不能了解所有的規(guī)則。
然而,精心設(shè)計(jì)的AI系統(tǒng)能夠讓Pharnext根據(jù)已知的規(guī)則來構(gòu)建模型并且依靠它們來做出選擇。從10000個(gè)已知藥物中,藥物開發(fā)模型選出了2000種專利已經(jīng)過期,并且已經(jīng)上市的藥物,這些藥物已經(jīng)被監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)為有效和安全。
▲PXT3003的篩選過程(圖片來源:Pharnext公司官網(wǎng))
為了開發(fā)治療CMT的療法,Pharnext公司先花了一年的時(shí)間構(gòu)建這一疾病的網(wǎng)絡(luò)模型。與GNS的帕金森病模型相似,這一網(wǎng)絡(luò)模型能夠顯示基因突變?nèi)绾瓮ㄟ^各種級(jí)聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致神經(jīng)和肌肉障礙;谶@個(gè)模型,計(jì)算機(jī)算出57個(gè)候選藥物,它們靶向級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的不同節(jié)點(diǎn)。Pharnext公司然后在體外試驗(yàn)中對(duì)這些藥物進(jìn)行檢測(cè),篩選出22款藥物進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn),最終找出3種藥物的組合進(jìn)入臨床試驗(yàn)。而最近積極的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果,證實(shí)了PXT3003這款組合療法確實(shí)對(duì)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的多個(gè)節(jié)點(diǎn)起到了作用。
Pharnext只用了3年時(shí)間進(jìn)行PXT3003的臨床前開發(fā),沒有AI模型的幫助,臨床前檢測(cè)需要的時(shí)間將長(zhǎng)很多,Cohen博士說,2000個(gè)藥物可以構(gòu)成十億種組合,如果在使用體外試驗(yàn)檢測(cè)這些組合將會(huì)帶來無數(shù)假陽(yáng)性結(jié)果和失敗。
Pharnext和GNS公司的進(jìn)展表明AI技術(shù)正在不斷成長(zhǎng),它也帶動(dòng)了藥理學(xué)的成長(zhǎng)。人工智能發(fā)展的一個(gè)重要分界點(diǎn),是擁有推斷因果性的能力,并且用它來探索假想問題的答案。這些公司的計(jì)算機(jī)模型正在沿著這一方向進(jìn)發(fā)。
在新藥研發(fā)成本動(dòng)輒上億美元的今天,AI驅(qū)動(dòng)的“老藥新用”可能幫助醫(yī)藥企業(yè)從已經(jīng)花費(fèi)上千億美元研制的藥物中挖掘更多的價(jià)值!澳悴灰欢ㄐ枰O(shè)計(jì)新藥,”Cohen斷言:“我的感覺是只需要50種藥構(gòu)成不同的組合,就可以治療所有疾病!边@將意味著我們需要改變“藥物發(fā)現(xiàn)”的定義。
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