益善生物是處于腫瘤個(gè)體化醫(yī)療分子診斷產(chǎn)品及臨床醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)服務(wù)的個(gè)體化醫(yī)療系統(tǒng)方案提供商，擁有醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證、醫(yī)療器械經(jīng)營許可證、醫(yī)療機(jī)構(gòu)執(zhí)業(yè)許可證（北京、上海、廣州、成都）、臨床基因擴(kuò)增實(shí)驗(yàn)室、國家三類醫(yī)療器械注冊證書（8 項(xiàng)）、ISO13485 國際醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系認(rèn)證等，為腫瘤患者及醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供腫瘤實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測、實(shí)時(shí)個(gè)體化治療藥物篩選和實(shí)時(shí)療效評(píng)估等產(chǎn)品和服務(wù)。

益善生物通過直營與代理相結(jié)合的模式開拓業(yè)務(wù)，收入來源為個(gè)體化醫(yī)療檢測技術(shù)服務(wù)銷售收入、個(gè)體化醫(yī)療檢測試劑盒銷售收入、科研合作服務(wù)收入等。

其中，檢測收入占比70％。但是，試劑也是益善生物自己生產(chǎn)的。

所以，益善生物不是一個(gè)典型的體外診斷企業(yè)，不是靠儀器和試劑賺錢，而是主要靠檢測服務(wù)賺錢，因而是一種重資產(chǎn)模式。

益善生物建立了4個(gè)分公司做檢測服務(wù)，全部都是虧損狀態(tài)：

（1） 廣州益善醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司，注冊資本 1200 萬元，主要經(jīng)營范圍：醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)、醫(yī)學(xué)研究和試驗(yàn)發(fā)展、生物技術(shù)推廣服務(wù)。廣州檢驗(yàn)所 2019 年度營業(yè)收入為 45，985，275．62 元，凈利潤為－10，904，044．61 元。

（2） 北京益善醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司，注冊資本 500 萬元，主要經(jīng)營范圍：醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)、醫(yī)療、醫(yī)藥技術(shù)推廣服務(wù)。北京檢驗(yàn)所 2019 年度營業(yè)收入為 1，252，386．78 元，凈利潤為－1，697，503．88 元。

（3） 上海益善醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司，注冊資本 1200 萬元，主要經(jīng)營范圍：醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)、技術(shù)開發(fā)、咨詢、服務(wù)、轉(zhuǎn)讓。上海檢驗(yàn)所 2019 年度營業(yè)收入為 5，521，169．40 元，凈利潤為－5，131，594．63 元。

（4） 成都益善醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司，注冊資本 500 萬元，主要經(jīng)營范圍：醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)、醫(yī)學(xué)研究和試驗(yàn)發(fā)展、技術(shù)開發(fā)、咨詢、服務(wù)、轉(zhuǎn)讓。成都檢驗(yàn)所 2019 年度營業(yè)收入為 4，357，261．6 元，凈利潤為－1，492，213．99 元。

益善生物成立于2006年，15年了，到現(xiàn)在營收還沒破億，過去5年?duì)I收也僅增長50％。這個(gè)業(yè)績差強(qiáng)人意。

為什么會(huì)這樣呢？

核心原因還是要從產(chǎn)品上去找。

益善生物自主研發(fā)的CanPatrol CTC技術(shù)能夠從25，000，000，000個(gè)正常血細(xì)胞中鑒定出1個(gè)CTC（循環(huán)腫瘤細(xì)胞），并對(duì)其進(jìn)行同步分型鑒定，用以區(qū)分CTC（循環(huán)腫瘤細(xì)胞）惡性程度和比例。相對(duì)于傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)影像檢查，CanPatrol CTC檢測可以提前2－6個(gè)月發(fā)現(xiàn)腫瘤變化。

CanPatrol CTC技術(shù)，屬于體外診斷細(xì)分領(lǐng)域中血液體液診斷的液態(tài)活檢。

液體活檢（Liquid Biopsy）于 2015 年被《MIT Technology Review》評(píng)為年度十大科技突破之一。液體活檢廣義上指對(duì)以血液為主的非固態(tài)生物組織進(jìn)行取樣和分析，是一種新興的疾病診斷和監(jiān)測工具，可應(yīng)用于癌癥、心臟病、產(chǎn)前診斷、器官移植等系列疾病。據(jù) Piper Jaffray

預(yù)測，2026 年廣義液體活檢全球市場總?cè)萘考s 326 億美元，包括癌癥領(lǐng)域 286 億美元、無創(chuàng)產(chǎn)前診斷（NIPT）20 億美元、器官移植 20 億美元。

液體活檢在癌癥領(lǐng)域的應(yīng)用占據(jù)超過 85％ 的市場份額。因此狹義的液體活檢定義為針對(duì)腫瘤診斷與治療領(lǐng)域，通過檢測血液中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（Circulating tumor cells，CTC）、循環(huán)腫瘤DNA（Circulating tumor DNA，ctDNA）和腫瘤細(xì)胞外泌體（Exosomes）等，用于實(shí)現(xiàn)對(duì)癌癥患者的早期篩查、指導(dǎo)治療方案、治療監(jiān)測和復(fù)發(fā)監(jiān)控。

目前傳統(tǒng)的腫瘤早期診斷和復(fù)發(fā)監(jiān)控有腫瘤標(biāo)記物、醫(yī)學(xué)影像學(xué)等技術(shù)。腫瘤標(biāo)記物方法是測量腫瘤組織在生長過程中分泌、排出到血液中的蛋白質(zhì)含量，如前列腺特異抗原（PSA）、糖類抗原（CA125）、甲胎蛋白（AFP）、絨膜促性腺激素（HCG）等。但該方法的假陽性和假陰性的概率均較高，在懷疑患病后仍需借助如 X 光、CT、核磁和 PET 等醫(yī)學(xué)影像技術(shù)確診。

同樣，醫(yī)學(xué)影像學(xué)存在的問題是對(duì)腫瘤尺寸的分辨率為 0．5cm，而此時(shí)腫瘤組織中已至少包含10 9 個(gè)細(xì)胞。并且影像學(xué)數(shù)據(jù)無法確定腫瘤的分化程度和分型，需要進(jìn)一步通過穿刺或外科手術(shù)的方式取得腫瘤組織，并以此設(shè)計(jì)藥物治療方案。然而穿刺方法具有有創(chuàng)性和操作難度大等劣勢，患者接受度低，同時(shí)極易加速腫瘤轉(zhuǎn)移。

綜上所述， 傳統(tǒng)的腫瘤診斷和治療手段由于診斷指標(biāo)靈敏度低、腫瘤的異質(zhì)性和不同人間的巨大個(gè)體化差異，往往導(dǎo)致診斷較晚錯(cuò)過最佳治療時(shí)機(jī)，或腫瘤對(duì)放化療藥物產(chǎn)生耐藥，從而導(dǎo)致患者幾乎 無法 被 治愈且生存期較短。

液體活檢技術(shù)僅需采集患者 5－10ml 血液，通過檢測血液中 ctDNA、CTC 或外泌體的數(shù)量、遺傳特性等信息，即可覆蓋癌癥診斷與治療的全部領(lǐng)域。

雖然現(xiàn)階段液體活檢技術(shù)存在敏感性低、方法學(xué)要求高、解讀注釋難度較大和價(jià)格偏高等缺陷，但隨著腫瘤細(xì)胞捕獲技術(shù)和腫瘤基因組認(rèn)知的發(fā)展，液體活檢有希望替代傳統(tǒng)的腫瘤診斷與治療技術(shù)。

液體活檢全產(chǎn)業(yè)鏈包括上游的儀器和配套試劑盒等耗材，下游為液體活檢服務(wù)供應(yīng)商。目前產(chǎn)業(yè)鏈上下游區(qū)分不明顯，上游的制造商往往直接將檢測技術(shù)和服務(wù)提供給醫(yī)院、科研機(jī)構(gòu)和患者個(gè)人。

從產(chǎn)業(yè)鏈發(fā)展來看，國內(nèi)液體活檢企業(yè)集中布局產(chǎn)業(yè)鏈中游，上、下游薄弱環(huán)節(jié)較多，整體發(fā)展不均衡。

由于上游企業(yè)供應(yīng)儀器與試劑，技術(shù)壁壘高，本土企業(yè)鮮少布局。

中游提供液體活檢服務(wù)，本土企業(yè)集中布局，從事該領(lǐng)域服務(wù)的公司主要包括三類：

（1）以華大基因、迪安診斷、達(dá)安基因?yàn)榇�表的基因檢測企業(yè)；

（2）以海普洛斯、鹍遠(yuǎn)基因、基準(zhǔn)醫(yī)療、萊盟君泰為代表的主營液體活檢的企業(yè)；

（3）以藥明康德、麗珠集團(tuán)和貝達(dá)藥業(yè)為代表的其他藥物研發(fā)、制藥通企業(yè)。

下游為服務(wù)終端。

益善生物主要的設(shè)備供應(yīng)商是美股的 Luminex 公司。

液相芯片技術(shù)是美國 Luminex 公司研發(fā)的集流式細(xì)胞技術(shù)、激光技術(shù)、數(shù)字信號(hào)處理技術(shù)及傳統(tǒng)化學(xué)技術(shù)為一體的生物分子檢測技術(shù)。益善生物自成立以來，一直選用液相芯片技術(shù)為靶標(biāo)檢測服務(wù)的基礎(chǔ)技術(shù)平臺(tái)，在其平臺(tái)上進(jìn)行技術(shù)的研發(fā)、推廣并將產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)化。

益善生物自 2007 年起開始向 Luminex 采購設(shè)備和材料用于靶標(biāo)檢測技術(shù)平臺(tái)。為加強(qiáng)雙方的合作關(guān)系，公司與 Luminex 于 2012 年 4 月簽署《合作、開發(fā)及供應(yīng)協(xié)議》，正式成為 Luminex 的授權(quán)開發(fā)商（Luminex 公司在中國有兩家授權(quán)開發(fā)商）。

另外一家推測為透景生命。

協(xié)議的主要內(nèi)容如下：（1）Luminex 免費(fèi)許可公司使用協(xié)議約定的 Luminex 知識(shí)產(chǎn)權(quán)在協(xié)議規(guī)定的領(lǐng)域內(nèi)研發(fā)、設(shè)計(jì)及開發(fā)檢測產(chǎn)品。公司負(fù)責(zé)開發(fā)設(shè)計(jì)檢測產(chǎn)品，向國家食品藥品監(jiān)督管理局申請批文，并銷售該等檢測產(chǎn)品；（2）公司授權(quán) Luminex 非排他、永久、界范圍內(nèi)免費(fèi)使用協(xié)議約定的公司改進(jìn)專利；（3）公司按雙方合作期間的檢測產(chǎn)品的凈銷售額的一定比例向 Luminex 支付技術(shù)合作費(fèi)，且協(xié)議進(jìn)一步對(duì)每年最低技術(shù)合作費(fèi)及技術(shù)合作的支付進(jìn)行了約定；（4）Luminex 按照協(xié)議約定的價(jià)格向公司銷售產(chǎn)品。協(xié)議未約定合作終止日期。

為保障公司的利益，Luminex 給予益善生物三個(gè)方面的保障，一是免費(fèi)許可公司使用Luminex 知識(shí)產(chǎn)權(quán)在腫瘤個(gè)體化醫(yī)療靶標(biāo)檢測領(lǐng)域內(nèi)研發(fā)、設(shè)計(jì)及開發(fā)檢測產(chǎn)品；二是承諾在設(shè)備、原材料方面的供應(yīng)保障；三是對(duì)設(shè)備、原材料的價(jià)格的波動(dòng)范圍進(jìn)行了明確規(guī)定。

另外一家是艾菲矩陣公司Affymetrix Inc．，創(chuàng)立于1991年，總部位于美國加利福尼亞州圣克拉拉，全職雇員1，200人，是一家全球生命科學(xué)產(chǎn)品及分子診斷產(chǎn)品供應(yīng)商。有基因芯片、基因定型分析產(chǎn)品線、流式細(xì)胞儀、免疫分析、影像顯微鏡及其他基于蛋白質(zhì)分析等產(chǎn)品。

因此，益善生物雖然申請了很多專利，但并沒有核心技術(shù)，核心都在上游的美國企業(yè)中。

從檢測難度和意義上來排序，液體活檢的3條技術(shù)路線：CTC＞外泌體＞ctDNA 。

CTC

這是益善生物的技術(shù)路線。

循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）是由自發(fā)或診療操作，來自于實(shí)體瘤原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶的腫瘤細(xì)胞，獲得脫離基底膜的能力并進(jìn)入血液循環(huán)的腫瘤細(xì)胞。根據(jù)其細(xì)胞類型的不同，可將 CTC 分為上皮細(xì)胞表型、間質(zhì)細(xì)胞表型和上皮間質(zhì)細(xì)胞混合表型。CTC 的半衰期不超過 2．4 個(gè)小時(shí)，僅有少數(shù)具有高活性的 CTC 能存活下來，并有機(jī)會(huì)在患者其他組織器官中形成轉(zhuǎn)移灶。血液中的 CTC 含量稀少，1ml 血液中含有數(shù)十億個(gè)細(xì)胞，其中僅包含 1 個(gè) CTC。

CTC 是活體腫瘤細(xì)胞， 可通過計(jì)數(shù)實(shí)現(xiàn)早期篩查和復(fù)發(fā)監(jiān)控，亦可通過分離培養(yǎng)和全基因組測序?qū)崿F(xiàn)指導(dǎo)治療方案和治療監(jiān)測�？稍诨�因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組和代謝組水平分析 CTC特性，在癌癥的診斷和治療領(lǐng)域擁有最廣闊的發(fā)展?jié)摿�。在癌癥的早期診斷和復(fù)發(fā)監(jiān)控中，只需對(duì)受試者定期采血，通過計(jì)數(shù)血液中 CTC 的含量即可判斷患病情況。而在確診后，通過對(duì)CTC 的分離培養(yǎng)，采用全基因組測序、免疫組化試驗(yàn)等方法分析腫瘤細(xì)胞的生理特性，以此為依據(jù)“量體裁藥”，制定個(gè)性化的治療方案。并且在化療后期腫瘤出現(xiàn)耐藥特性后，可以通過分析 CTC 的變異特征修正藥物配比。

ctDNA

通常來說，DNA 存在于各種細(xì)胞的細(xì)胞核中。細(xì)胞凋亡是人體的正常生理過程，平均每天會(huì)有 5000 萬到 7000 萬個(gè)細(xì)胞凋亡。當(dāng)細(xì)胞凋亡后，原細(xì)胞核中的 DNA 會(huì)裂解成片段（長度為150－180bp）并以游離的形式存在于人體的血液和尿液中，稱之為游離DNA（cell free DNA，cfDNA）。因此來自于腫瘤細(xì)胞的游離 DNA 稱之為循環(huán)腫瘤 DNA（ctDNA）。根據(jù)腫瘤患者的臨床分期不同，ctDNA占cfDNA總量的0．16％－43％不等，1ml血液中約含有0．08－38ng ctDNA。ctDNA 的半衰期非常短，一般不超過 1．5 小時(shí)。ctDNA 檢測在腫瘤的早期診斷和復(fù)發(fā)監(jiān)控領(lǐng)域有重要應(yīng)用。

在美國市場，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了三款液態(tài)活檢相關(guān)的產(chǎn)品上市，其中基于 ctDNA 的有兩個(gè)，分別是 Epigenomics 公司篩查大腸癌的 Epi proColon 試劑盒和羅氏的 cobas EGFR 突變檢測試劑盒 v2。

2018 年 1 月 19 日，CFDA 通過創(chuàng)新特別審批通道，批準(zhǔn)艾德生物（SZ：300685） Super－ARMS？EGFR基因突變檢測試劑盒注冊，用于臨床檢測晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者血液 ctDNA 中EGFR 基因突變狀態(tài)，篩選適合接受一代至三代 EGFR 靶向藥物治療的患者。這是我國首個(gè)以伴隨診斷試劑標(biāo)準(zhǔn)獲批上市的 ctDNA 檢測試劑盒，具有里程碑式的意義。

外泌體

腫瘤細(xì)胞脫落的囊泡，攜帶腫瘤細(xì)胞的 DNA、RNA 和蛋白質(zhì)等，介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增生、腫瘤微環(huán)境血管的形成、腫瘤細(xì)胞的免疫耐受和化學(xué)抵抗，其 miRNA 在腫瘤檢測中有潛在重要應(yīng)用。

目前，全球開展外泌體研究的公司較少，目前基于外泌體的液體活檢技術(shù)幾乎全部在研發(fā)之中。全球首個(gè)外泌體液體活檢產(chǎn)品 ExoDx Lung（ALK）由 ExosomeDiagnostics 公司推出，用于檢測非小細(xì)胞型肺癌患者的 EML4－ALK 突變。目前 ExosomeDiagnostics 已獲得 8000 萬美元融資用于開發(fā)外泌體類液體活檢產(chǎn)品。

1mL 血液中含有約 5x10 9 個(gè)紅細(xì)胞，7x10  6個(gè)白細(xì)胞，而實(shí)體瘤患者血液中 CTC 的數(shù)量不超過 1 個(gè)。如何從上百億個(gè)細(xì)胞中不遺漏地篩選出 CTC 并將其分離培養(yǎng)難度巨大。但 CTC 所包含的臨床意義最大，如可通過計(jì)量血液中CTC 的數(shù)量進(jìn)行癌癥早期篩查；通過分離培養(yǎng) CTC，進(jìn)行測序和藥理學(xué)試驗(yàn)，可以制定精準(zhǔn)的個(gè)體化治療方案；在治療過程中可實(shí)時(shí)監(jiān)測血液中 CTC 的含量判斷是否復(fù)發(fā)；復(fù)發(fā)后可對(duì)腫瘤的耐藥性進(jìn)行重分析，并修正治療方案。

ctDNA 由于是腫瘤的 DNA 片段，因此不具備體外培養(yǎng)特性且不可進(jìn)行癌癥分型和藥物伴隨檢測。

而外泌體雖說在臨床意義上與 CTC 相近，但其為腫瘤細(xì)胞分泌的物質(zhì)，不可進(jìn)行體外培養(yǎng)。因此進(jìn)行藥物伴隨檢測中臨床意義遠(yuǎn)遜于 CTC。

但是，從技術(shù)成熟度來看，ctDNA最先最快。

CTC檢測、ctDNA檢測與外泌體檢測三種技術(shù)中，ctDNA檢測應(yīng)用最成熟，市場占比約70％，主要運(yùn)用于腫瘤輔助診斷與治療。由于外周血中CTC含量少，CTC分類對(duì)于技術(shù)靈敏性要求高，CTC檢測技術(shù)有待提升，目前市場占比約25％。外泌體檢測處于科研階段，尚無上市產(chǎn)品，市場占比約5％，規(guī)模較小。

CTC發(fā)展歷史：

根據(jù)腫瘤異質(zhì)性， CTC 的檢測技術(shù)層出不窮，大體可劃分為按物理特性和按免疫學(xué)特性兩種。但這些方法大多只有實(shí)驗(yàn)證據(jù)，關(guān)于靈敏度和準(zhǔn)確度均缺乏有效的臨床證據(jù)。

（1）物理法捕獲原理

物理富集法主要利用 CTC 大小、密度、帶電極性等特性將 CTC 與正常細(xì)胞區(qū)分，常用的

方法有梯度密度法、過濾法和微流控技術(shù)等。如 Cynvenio 公司產(chǎn)品 LiquidBiopsy 就是利用帶電特性提取 CTC；

Rarecells SAS 公司產(chǎn)品 ISET 和國內(nèi)益善生物產(chǎn)品 Canpatrol 根據(jù) CTC 細(xì)胞直徑（16－20μm）大于紅細(xì)胞直徑（8μm）和白細(xì)胞直徑（8－14μm），利用薄膜過濾法提取CTC；

又如新加坡 Clearbridge BioMedics 公司的產(chǎn)品 ClearCell FX1，根據(jù)微流控技術(shù)提出 CTC。但各種方法均存在一定的問題：如薄膜過濾法對(duì)于直徑較小的 CTC 會(huì)發(fā)生嚴(yán)重漏檢；電極法和微流控法也存在捕獲效率較低等問題。

（2）免疫親和法捕獲原理

免疫富集法是根據(jù)免疫親和的原理，通過腫瘤表面特異性表達(dá)的抗原與抗體相結(jié)合的方法，

對(duì) CTC 進(jìn)行染色標(biāo)記和磁化，從而捕獲 CTC。首先通過離心法去除紅細(xì)胞，隨后通過不同的免疫抗體分別與血液中的 CTC 或白細(xì)胞表面抗原特異性結(jié)合，并通過設(shè)計(jì)將納米磁珠與抗體相連接，隨后通過磁場即可將磁珠捕獲與未捕獲的細(xì)胞分離。捕獲分為正向捕獲和負(fù)向捕獲，正向捕獲指納米磁珠抗體與 CTC 表面抗原免疫結(jié)合，通過磁場直接捕獲 CTC。負(fù)向捕獲指納米磁珠抗體與白細(xì)胞表面抗原免疫結(jié)合，通過磁場去除白細(xì)胞，從而獲得 CTC。并且抗體通常連接不同顏色的熒光分子，便于后續(xù)進(jìn)行計(jì)數(shù)分析等。然而免疫富集法也存在很多問題，由于腫瘤高度異質(zhì)化的特性，不同種類腫瘤細(xì)胞的表面抗原差異很大，很難通過一種抗體特異性結(jié)合全部的循環(huán)腫瘤細(xì)胞，如 CytoploRare 采用葉酸抗體僅能對(duì)肺癌細(xì)胞進(jìn)行捕獲，加之靈敏度較低，漏診率和誤診率較高，這使得 CTC 在腫瘤的早期診斷和術(shù)后復(fù)發(fā)監(jiān)控中的作用大打折扣。

典型的 CTC 產(chǎn)品 以強(qiáng)生子公司 veridex 的 的 CellSearch 為代表， 由于靈敏度低和無法分離活體 CTC 等缺陷， 現(xiàn)已停產(chǎn) 。

2004 和 2012 年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）先后批準(zhǔn)了 CellSearch 在腫瘤診斷領(lǐng)域的輔助轉(zhuǎn)移性乳腺癌的診斷，也是全球目前唯一同時(shí)經(jīng)過 FDA 和 CFDA 批準(zhǔn)的用于循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測的商業(yè)化產(chǎn)品。CellSearch 使用免疫染色法捕獲上皮性腫瘤細(xì)胞，CellSearch 由于檢測靈敏度不高，且 無法進(jìn)行分離 活體 CTC ，2016 年初已停產(chǎn)。

經(jīng)過 10余年的臨床驗(yàn)證，人們發(fā)現(xiàn) CellSearch 檢測出的 CTC 無法進(jìn)行分離提取培養(yǎng)，嚴(yán)重影響 CTC在藥物伴隨檢測、腫瘤細(xì)胞分型、腫瘤細(xì)胞基因組測序等方面的應(yīng)用。并且其僅可檢測最多 3種（乳腺癌、前列腺癌、結(jié)直腸癌）腫瘤的 CTC，同時(shí)由于患者個(gè)體差異較大等原因，存在著很高的漏檢率，因此 2016 年初已停止銷售。

現(xiàn)階段免疫親和法捕獲 CTC 主要面臨的問題有：

（1） 僅適用于個(gè)別癌種。由于腫瘤的異質(zhì)性程度高，不同癌種的腫瘤細(xì)胞表面抗原差異性大，導(dǎo)致往往只能捕獲一種或幾種循環(huán)腫瘤細(xì)胞。例如，格諾生物開發(fā)的 CytoploRare 系統(tǒng)通過葉酸抗體僅可捕獲肺癌腫瘤細(xì)胞；

（2）靈敏度和。 捕獲效率低。CTC 通常會(huì)發(fā)生上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（Epithelial－Mesenchymal Transition，EMT），使得 CTC 失去上皮細(xì)胞特性，甚至表現(xiàn)出一定干細(xì)胞特征，幾乎無法通過免疫親和法標(biāo)記、捕獲、檢測；

（3） 活體捕獲技術(shù)有待提高�？贵w與腫瘤細(xì)胞表面靶標(biāo)抗原特異性結(jié)合后，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞失活、或被標(biāo)記的 CTC 無法分離提取，從而阻礙后續(xù)諸如全基因組測序、藥物敏感性檢測、蛋白表達(dá)、免疫組化實(shí)驗(yàn)等分析，從而使得 CTC 的有效利用率大打折扣；

（4） 治療監(jiān)測 和復(fù)發(fā)監(jiān)控 難度大�？贵w藥物治療后，腫瘤細(xì)胞會(huì)發(fā)生不同的變異。由于人的個(gè)體差異性大，對(duì)于同一癌癥分型的患者，即使使用相同的藥物治療，CTC 的表面抗原特性也不盡相同，更不用說不同癌種和不同藥物治療后的 CTC 變化情況了。

所以，可以看到，益善生物面臨的很大一個(gè)問題是：物理富集法的活體 CTC 檢測技術(shù)雖然很有前景，但是目前技術(shù)還未成熟，存在靈敏度低、漏檢率高的問題。因此，雖然益善生物每年花費(fèi)近4千萬的營銷費(fèi)用，是研發(fā)費(fèi)研費(fèi)用的3倍，但是營收依然增長艱難。

在這種情況下，公司銷售越高，虧的越厲害。

2019年益善生物面實(shí)現(xiàn)營業(yè)總收入 8，386．96 萬元，較上年同期上升 9．38％，銷售費(fèi)用較上期增長 19．23％，應(yīng)收賬款比上期金額增加 7，961，067．11 元，同比增長 31．92％。

也就是說，即使加大營銷費(fèi)用，給客戶更寬松的信用，銷售依然增長艱難。

核心問題，還是產(chǎn)品不受市場認(rèn)可。

對(duì)于臨床醫(yī)生及相關(guān)專家，組織檢測仍是臨床檢測的標(biāo)準(zhǔn)方式，液體活檢處于追趕補(bǔ)充地位。預(yù)后檢測、癌癥早篩等領(lǐng)域，液體活檢的臨床應(yīng)用仍未得到相關(guān)醫(yī)生及專家的廣泛認(rèn)可。因此，液體活檢的市場推廣仍面臨一定阻力，限制液體活檢行業(yè)發(fā)展。

另外，價(jià)格昂貴也是影響市場普及的重要因素。

液體活檢產(chǎn)品價(jià)格不菲，單次CTC檢測市場均價(jià)為3，000元人民幣，單次ctDNA檢測市場均價(jià)為5，000～6，000元人民幣，相比影像學(xué)、血清學(xué)和病理學(xué)等腫瘤常規(guī)診斷手段，價(jià)格高出50％～200％。此外，包括中國在內(nèi)的許多國家并未將液體活檢納入醫(yī)保報(bào)銷范圍內(nèi)和腫瘤患者管理的標(biāo)準(zhǔn)臨床指南中，影響保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)的承保決定，降低健康人群和有癥狀患者的消費(fèi)動(dòng)力，阻礙液體活檢產(chǎn)品的市場推廣。

在這個(gè)新興領(lǐng)域，市場競爭同樣激烈。

從企業(yè)數(shù)量來看，近十年中國液體活檢企業(yè)總量持續(xù)增長，截至2018年底中國已有超過157家企業(yè)布局液體活檢領(lǐng)域。

CTC代表性公司有：強(qiáng)生、格諾思博、格諾生物等。

ctDNA公司有華大基因、貝瑞和康、北陸藥業(yè)投資的世和基因、燃石醫(yī)學(xué)等。

格諾生物擁有兩款基于ctDNA的液體活檢產(chǎn)品GenoploRare和 OncoploRare，分別用于定量檢測血漿中 EGFR 基因突變，以及 EGFR， ROS1， KRAS， ALK， BRAF， c－MET，RET， HER2 基因突變位點(diǎn)，并提供完備的配件和試劑。此外，公司擁有一款基于 CTC 的液體活檢技術(shù) CytoploRare 即葉酸受體陽性 CTC 檢測試劑盒，同時(shí)該試劑盒已于 2016 年 1 月 11日獲得 CFDA 注冊認(rèn)證。該產(chǎn)品以 CTC 細(xì)胞特有的葉酸受體作為靶點(diǎn)，通過檢測血液中 CTC的濃度檢測肺癌患者的患病和復(fù)發(fā)情況。格諾生物的CytoploRare  CTC 檢測技術(shù)產(chǎn)品是國內(nèi)第一款自主研發(fā)通過 CFDA 注冊認(rèn)證的 CTC 液體活檢產(chǎn)品。

芝友醫(yī)療  的產(chǎn)品線有兩個(gè)方向：個(gè)體化用藥基因診斷試劑盒；循環(huán)腫瘤細(xì)胞檢測設(shè)備。2015 年 2 月，公司研發(fā)生產(chǎn)的 CTC 檢測設(shè)備CTCBIOPSY 獲得 CFDA 認(rèn)證注冊。根據(jù) CTC 細(xì)胞大小和變形特點(diǎn)，選用物理篩選濾除的方式，CTCBIOPSY 使用高分子材料微孔濾膜過濾裝臵，將 CTC 從正常血細(xì)胞中分離，并進(jìn)行染色鑒定。

恩迪生物 從事基因檢測業(yè)務(wù)主要由其子公司北京科迅生物技術(shù)有限公司和孫公司北京優(yōu)訊醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司負(fù)責(zé)�；�因檢測業(yè)務(wù)中有腫瘤與生育健康兩大產(chǎn)品線，覆蓋遺傳性腫瘤易感風(fēng)險(xiǎn)篩查、腫瘤個(gè)性化診療基因檢測、ctDNA 檢測、CTC 檢測、NIPT、染色體異常檢測、新生兒遺傳病檢測、胚胎植入前產(chǎn)前篩查／診斷、阿爾茨海默病基因檢測和個(gè)人全基因組檢測等多種產(chǎn)品�？蒲干�物和優(yōu)迅醫(yī)學(xué)主營業(yè)務(wù)模式是第三方醫(yī)學(xué)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室，其在液體活檢領(lǐng)域的技術(shù)包括基于 ctDNA 的 ESRiT 技術(shù)和應(yīng)用于結(jié)直腸癌診斷的CTC 試劑盒，并推出優(yōu)旭腫瘤液態(tài)活檢產(chǎn)品。同時(shí)，公司在全國擁有超過 200 家簽約合作的醫(yī)院資源優(yōu)勢，并且在網(wǎng)絡(luò)渠道方面也已有所拓展，目前以線下直營銷售為主，業(yè)務(wù)已覆蓋近二十個(gè)省市地區(qū)。

麗珠集團(tuán) 2015 年 5 月，公司出資 900 萬美元，其他方合計(jì)出資 1150 萬美元認(rèn)購 Cynvenio 公司發(fā)行的 B 輪優(yōu)先股。Cynvenio 公司成立于 2008 年，為 CLIA 認(rèn)證實(shí)驗(yàn)室，專門從事腫瘤基因組檢測服務(wù)，其擁有液體活檢產(chǎn)品 LiquidBiopsy，并對(duì)相關(guān)技術(shù)擁有自主的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。

艾德生物2016 年 7 月 28 日，艾德生物與默克公司宣布簽署合作協(xié)議，啟動(dòng)艾德生物－默克“精確檢測，精準(zhǔn)治療”結(jié)直腸癌 RAS 檢測項(xiàng)目。雙方將共同研發(fā)ADx－SuperARMS 液體活檢技術(shù)，用于檢測結(jié)直腸癌中的 RAS 突變，為結(jié)直腸癌患者提供最佳的、及時(shí)的個(gè)體化診療方案，改善治療現(xiàn)狀，使患者獲得更多治療和生存獲益。

北陸藥業(yè)2014 年 8 月，北陸藥業(yè)向世和基因增資 3000 萬元，認(rèn)購其增資后 20％的股權(quán)。2016 年公司繼續(xù)向世和基因增資 3000 萬元，共計(jì)持有其 22．73％股份。世和基因主要從事與癌癥用藥相關(guān)的基因檢測技術(shù)服務(wù)業(yè)務(wù)，包括癌癥基因檢測、罕見病基因檢測、科研測序等服務(wù)和相關(guān)技術(shù)支持，目前擁有自主研發(fā)的 ctDNA 檢測技術(shù) Sangtinel，可用于晚期肺癌、乳腺癌、胃癌和腸癌的檢測。

2016 年 9 月，北陸藥業(yè)以 6500 萬認(rèn)購芝友醫(yī)療 10％股份，芝友醫(yī)療的 CTC 檢測產(chǎn)品

CTCBIOPSY 已獲得 CFDA 認(rèn)證。繼陸續(xù)投資世和基因和芝友醫(yī)療后，北陸藥業(yè)在液體活檢領(lǐng)域已經(jīng)形成了 ctDNA 與 CTC 檢測協(xié)同發(fā)展的局勢海普洛斯，2015年7月完成6款ctDNA產(chǎn)品研發(fā)和試驗(yàn)，可用于檢測肺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)直腸癌和肝癌等。2016 年 5 月公司完成 5000 萬 A 輪融資。

迪安診斷 、 達(dá)安基因 都有全國連鎖醫(yī)學(xué)獨(dú)立實(shí)驗(yàn)室，提供臨床檢驗(yàn)服務(wù)。

除此之外，益善生物的公司管理也有很大問題。

2017 年報(bào)未及時(shí)披露，被處罰；

2017 年 2 月 14 日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《關(guān)于益善生物技術(shù)股份有限公司等 13 家醫(yī)療器械經(jīng)營企業(yè)檢查結(jié)果的通告》

1． 購進(jìn)驗(yàn)收記錄不完整，缺產(chǎn)品注冊證號(hào)和驗(yàn)收合格數(shù)量。企業(yè)銷售管理規(guī)定（文件編號(hào)：MD－SOP－MS－003）未明確無有效期醫(yī)療器械銷售記錄保存期限（不得少于 5 年）。

2． 現(xiàn)場抽查發(fā)貨單（編號(hào)：YSSWXOUT000556）產(chǎn)品，其生產(chǎn)企業(yè)：益善生物技術(shù)股份有限公司，探針保護(hù)液 A（批號(hào)：16083001）、探針保護(hù)液 B（批號(hào)：16083001）、探針保護(hù)液 C（批號(hào)：16083001），企業(yè)不能提供產(chǎn)品注冊證明文件。

3． 抽查的多功能流式點(diǎn)陣儀（國食藥監(jiān)械（進(jìn)）字 2013 第 3404548 號(hào)）、正置顯微鏡（注冊號(hào)：國食藥監(jiān)械（進(jìn)）字 2014 第 2221528 號(hào)）、顯微圖像自動(dòng)掃描和分析軟件 Metafer（注冊證編號(hào)：國械注進(jìn) 20152700888）和熒光原位雜交分析軟件 Isis（注冊證編號(hào)：國械注進(jìn) 20152700887）等進(jìn)口醫(yī)療器械未能提供合格證明文件。

4． 采購的第二類醫(yī)療器械顯微圖像自動(dòng)掃描和分析軟件 Metafer（注冊證編號(hào)：國械注進(jìn) 20152700888）和熒光原位雜交分析軟件 Isis（注冊證編號(hào)：國械注進(jìn) 20152700887）產(chǎn)品的供貨者建發(fā)（廣州）有限公司不具備Ⅱ類 6870 軟件的經(jīng)營資質(zhì)

5．未向廣州市食品藥品監(jiān)督管理局提交 2015 年度自查報(bào)告。

2017 年 5 月 27 日，廣州市食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》第五十三條、第五十四條、第六十三條、第六十八條對(duì)公司處以警告處罰并罰款人民幣肆拾捌萬貳仟元。

2018 年第一季度報(bào)告未及時(shí)披露，構(gòu)成信息披露違規(guī)，被處罰。

會(huì)計(jì)事務(wù)所，已經(jīng)更換了兩家。

益善生物2016年定增1億多，用途是個(gè)體化醫(yī)學(xué)研究院暨總部大樓，其中大部分費(fèi)用都用于蓋樓。

2020 年 4 月 27 日  公司自建益善個(gè)體化醫(yī)學(xué)研究院暨總部大樓完成施工，新增總部大樓地址作為經(jīng)營場所。

2020 年 6 月 30 日，新增經(jīng)營范圍：房屋租賃、場地租賃：

這不禁讓人懷疑，公司是打著個(gè)體化醫(yī)學(xué)研究院的名義來行蓋寫字樓然后收取租金收入之實(shí)。

因此，益善生物在技術(shù)、產(chǎn)品、管理等諸多方面都存在著重大問題。雖然技術(shù)很有前景，但是要變現(xiàn)，挑戰(zhàn)多多，不確定性很大。

【特別說明】文章中的數(shù)據(jù)和資料來自于公司財(cái)報(bào)、券商研報(bào)、行業(yè)報(bào)告、企業(yè)官網(wǎng)、公眾號(hào)、百度百科等公開資料，本人力求報(bào)告文章的內(nèi)容及觀點(diǎn)客觀公正，但不保證其準(zhǔn)確性、完整性、及時(shí)性等。文章中的信息或觀點(diǎn)不構(gòu)成任何投資建議，投資人須對(duì)任何自主決定的投資行為負(fù)責(zé)，本人不對(duì)因使用本文內(nèi)容所引發(fā)的直接或間接損失負(fù)任何責(zé)任。