未來(lái)未至，但正在預(yù)演。

剛剛過(guò)去的10．1長(zhǎng)假里：美國(guó)風(fēng)電公司新紀(jì)元能源，市值一度超過(guò)�？松�美孚，成為美國(guó)最大的能源公司；福萊特玻璃與信義玻璃，兩家太陽(yáng)能光伏玻璃公司，則在領(lǐng)漲港股；電動(dòng)車主干道上，特斯拉與比亞迪股份，依然各自紅透半邊天。

比起新能源賽道的熙熙攘攘，另一個(gè)故事顯然還在醞釀。

同樣在10．1長(zhǎng)假里，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)被頒給了法、美兩位致力于基因組編輯方法研究的女科學(xué)家——埃馬紐埃爾·沙爾龐捷與詹妮弗·杜德納。

而在更早一點(diǎn)，全球基因組學(xué)領(lǐng)域硬件技術(shù)龍頭公司Illumina，拋出了80億美元現(xiàn)金和股票，擬將一家基于基因測(cè)序技術(shù)的腫瘤早篩公司GRAIL重新并入懷中。

再早一點(diǎn)，則是Illumina針對(duì)其潛在競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手華大基因的全球性專利戰(zhàn)。

春江水暖鴨先知。在基因編輯／基因療法帷幕徐徐張開(kāi)的2020年代，一個(gè)比肩新能源的新故事即將開(kāi)講的此時(shí)，是時(shí)候需要對(duì)基因測(cè)序這個(gè)黃金賽道做一次粗礪梳理了。

01

技術(shù)演變史

“21世紀(jì)是基因的世紀(jì)”。自1977年誕生第一代測(cè)序技術(shù)以來(lái)，基因測(cè)序產(chǎn)業(yè)已進(jìn)行多次技術(shù)變革。

分子診斷是體外診斷（IVD）中發(fā)展速度最快、技術(shù)最高的領(lǐng)域，主要技術(shù)包括PCR（聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)）、核酸原位雜交、基因測(cè)序和基因芯片等。其中，基因測(cè)序是分子診斷的主流技術(shù)方向。

從定義來(lái)看，基因測(cè)序是一種新型基因檢測(cè)技術(shù)，能夠從血液或唾液中分析測(cè)定基因全序列，預(yù)測(cè)罹患多種疾病的可能性，個(gè)體的行為特征及行為合理。例如，此次疫情大批量使用的新冠核酸檢測(cè)試劑盒，就是基于基因測(cè)序技術(shù)研發(fā)而來(lái)。

技術(shù)發(fā)展與進(jìn)步是行業(yè)驅(qū)動(dòng)的核心要素，也推動(dòng)著基因測(cè)序從科研走向臨床�；�因測(cè)序的演變史，就是一部“技術(shù)進(jìn)化史”。

自1977年誕生第一代DNA測(cè)序技術(shù)以來(lái)，共進(jìn)行過(guò)四次技術(shù)變革：

圖1：基因測(cè)序技術(shù)發(fā)展歷程 來(lái)源：前瞻產(chǎn)業(yè)研究院、國(guó)元證券研究中心

第一代DNA測(cè)序技術(shù)是基于Sanger雙脫氧終止法的測(cè)序原理，結(jié)合熒光標(biāo)記和毛細(xì)管陣列電泳技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)測(cè)序的自動(dòng)化，基本方法是鏈終止或降解法。

不過(guò)，雖然Sanger測(cè)序技術(shù)具有測(cè)序讀長(zhǎng)長(zhǎng)、準(zhǔn)確率高的優(yōu)點(diǎn)，但由于通量低、成本高，沒(méi)有得到大規(guī)模應(yīng)用。

第二代測(cè)序技術(shù)（高通量測(cè)序）的誕生，給行業(yè)帶來(lái)了顛覆性的變化。

高通量測(cè)序技術(shù)（NGS），是指通過(guò)模板DNA分子的化學(xué)修飾，將其錨定在納米孔或微載體芯片上，利用堿基互補(bǔ)配對(duì)原理，在DNA聚合酶鏈反應(yīng)或DNA連接酶反應(yīng)過(guò)程中，通過(guò)采集熒光標(biāo)記信號(hào)或化學(xué)反應(yīng)信號(hào)，實(shí)現(xiàn)堿基序列的解讀，一次性可完成幾十萬(wàn)至上百萬(wàn)條序列的測(cè)定。

簡(jiǎn)而言之，NGS就是一種可以邊合成邊測(cè)序的高通量測(cè)序技術(shù)，能通過(guò)一個(gè)樣本獲取多種基因類型的信息，不僅效率高，而且一次性檢測(cè)大量基因的費(fèi)用更低。

憑借高通量、低成本、測(cè)序時(shí)間端等優(yōu)勢(shì)，NGS技術(shù)在全球測(cè)序市場(chǎng)中占據(jù)主導(dǎo)地位，應(yīng)用領(lǐng)域包括無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)（NIPT）、胚胎植入前遺傳學(xué)診斷／篩查（PGD／PGS）、遺傳病診斷、腫瘤診斷和個(gè)性化治療、致病基因檢測(cè)、病原微生物檢測(cè)等。

圖2：四代測(cè)序技術(shù)對(duì)比 來(lái)源：公開(kāi)資料整理，國(guó)元證券研究中心

而第三代（單分子測(cè)序）和第四代（納米孔外切酶測(cè)序），雖然在ctDNA測(cè)序、單細(xì)胞測(cè)序等具有明顯優(yōu)勢(shì)，但由于錯(cuò)誤率較高、分析軟件不夠豐富等原因，商用受到一定限制。

目前，基因測(cè)序已經(jīng)能夠通過(guò)不同的檢測(cè)技術(shù)來(lái)滿足多元化的臨床需求，主要應(yīng)用在腫瘤診斷、遺傳病檢測(cè)和產(chǎn)前診斷中�；�因檢測(cè)的結(jié)果主要用于臨床用藥參考與用藥指導(dǎo)。

例如，在腫瘤治療中，醫(yī)生可以借助基因測(cè)序技術(shù)來(lái)診斷腫瘤患者基因突變的種類與狀態(tài)，從而選擇最適合的靶向藥物，并且制定個(gè)體化治療方案，達(dá)到精準(zhǔn)治療的目的。

圖3：基因測(cè)序臨床應(yīng)用 來(lái)源：科學(xué)網(wǎng)，中銀證券

根據(jù)測(cè)序中國(guó)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)國(guó)產(chǎn)腫瘤分子診斷產(chǎn)品的技術(shù)應(yīng)用趨勢(shì)與歐美市場(chǎng)基本一致，目前PCR技術(shù)仍是伴隨診斷的主流技術(shù)，主要應(yīng)用在非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤等方面。

不過(guò)，PCR技術(shù)的缺點(diǎn)就在于只能檢測(cè)已知突變，NGS技術(shù)卻可以一次性檢測(cè)出全部突變。未來(lái)，兩種檢測(cè)技術(shù)將形成“優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，長(zhǎng)期共存”的格局，加速推動(dòng)腫瘤伴隨診斷行業(yè)的發(fā)展。

以NGS測(cè)序技術(shù)為例。

艾德生物在2018年11月獲國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的人類10基因突變聯(lián)合檢測(cè)試劑盒（商品名：維惠�。�，是我國(guó)首個(gè)跨癌種的NGS檢測(cè)產(chǎn)品，能用于定性檢測(cè)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、結(jié)直腸癌（CRC）患者EGFR／ALK ／ROS1／RET／KRAS／NRAS／PIK3CA／BRAF／HER2／MET基因變異。

圖4：艾德生物的NGS產(chǎn)品線 來(lái)源：公司財(cái)報(bào)

另外，基因測(cè)序巨頭Illumina和華大基因也分別基于自身的NGS平臺(tái)推出了癌癥panel檢測(cè)產(chǎn)品，前者可以檢測(cè)48個(gè)基因，后者的檢測(cè)基于NimbleGen探針雜交捕獲測(cè)序技術(shù)，包含1053個(gè)腫瘤相關(guān)基因。

02

外資占主導(dǎo)地位

基因測(cè)序的產(chǎn)業(yè)鏈分為上游（設(shè)備、耗材及試劑）、中游（測(cè)序服務(wù)）、下游（科研機(jī)構(gòu)、醫(yī)院、藥企、個(gè)人）。

從上游的競(jìng)爭(zhēng)格局來(lái)看，主要以Illumina、ThermoFisher（賽默飛）等外資和華大智造、博奧生物等國(guó)內(nèi)設(shè)備廠商為主；國(guó)內(nèi)的耗材及試劑生產(chǎn)商則以達(dá)安基因、艾德生物為主。中游測(cè)序服務(wù)方面，華大基因、貝瑞基因（SZ：000710）、泛生子、燃石醫(yī)學(xué)等占據(jù)大部分市場(chǎng)份額。

圖5：基因測(cè)序產(chǎn)業(yè)鏈 來(lái)源：公開(kāi)資料整理，國(guó)元證券研究中心

雖然我國(guó)診斷試劑發(fā)展迅速，已基本實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)化。但是，我國(guó)基因測(cè)序技術(shù)整體仍落后于發(fā)達(dá)國(guó)家。

在診斷儀器領(lǐng)域，我國(guó)儀器占比較小。尤其是技術(shù)壁壘極高的數(shù)字PCR儀和基因測(cè)序儀等高端儀器，仍被Illumina、LifeTech、Roche等外資品牌占主導(dǎo)。

目前，國(guó)內(nèi)僅有華大基因等個(gè)別品牌擁有自主研發(fā)生產(chǎn)的基因測(cè)序儀，且代際落后；大部分企業(yè)仍是通過(guò)OEM（貼牌）和合作研發(fā)的模式來(lái)完善產(chǎn)業(yè)鏈布局。例如，達(dá)安基因（SZ：002030）的DA Proton、貝瑞基因的NextSeqCN500、安諾優(yōu)達(dá)的NextSeq550AR等。

根據(jù)數(shù)據(jù)顯示，Illumina和Thermo Fisher合計(jì)占據(jù)國(guó)內(nèi)基因測(cè)序儀67％的市場(chǎng)份額，華大智造（華大基因兄弟公司）則占33％。

而且，在國(guó)內(nèi)測(cè)序服務(wù)市場(chǎng)，不僅企業(yè)眾多競(jìng)爭(zhēng)激烈，很多廠商還不具備自主研發(fā)基因測(cè)序儀和核心試劑的能力，導(dǎo)致議價(jià)能力弱。雖然目前由華大基因占據(jù)著主導(dǎo)地位，但是卻屢屢受Illumina巨頭“卡脖子”，成長(zhǎng)之路頗為坎坷。

03

基因界的華為海思？

通信行業(yè)的核心在于芯片，基因行業(yè)的核心設(shè)備在于基因測(cè)序儀。如果說(shuō)華大基因是“基因界的華為”，那么華大智造就是“基因界的華為海思”。

基因測(cè)序技術(shù)的不斷演變，是華大智造（華大基因）與Illumina抗衡的最有力武器。

2013年，Illumina曾兩度起訴美國(guó)測(cè)序儀廠商CG公司侵害其專利權(quán)，導(dǎo)致后者瀕臨破產(chǎn)，最終被華大基因以1．176億美元收購(gòu)。

2014年7月，在CG公司技術(shù)基礎(chǔ)上研發(fā)的BGISEQ－100、BGISEQ－1000基因測(cè)序儀器及配套試劑獲批，是我國(guó)首個(gè)基因測(cè)序儀。

同年，Illumina推出的HiSeq X Ten基因測(cè)序儀，能使測(cè)序成本大幅下降至1000美元，由此奠定了其在全球基因檢測(cè)設(shè)備市場(chǎng)的龍頭地位。

2015年，華大基因相繼推出了自主研發(fā)的高通量測(cè)序系統(tǒng)“超級(jí)測(cè)序儀”Revolocity和桌面化測(cè)序系統(tǒng)BGISEQ－500，實(shí)現(xiàn)了基因測(cè)序全產(chǎn)業(yè)鏈布局。

2016年，華大智造成立，與華大基因同屬華大集團(tuán)旗下。一家負(fù)責(zé)先進(jìn)制造，一家負(fù)責(zé)先進(jìn)服務(wù)，兩者形成“兄弟”關(guān)系。

2018年，華大智造發(fā)布了自主研發(fā)的超高通量基因測(cè)序儀MGISEQ－T7，單日數(shù)據(jù)產(chǎn)量可達(dá)6TB，是全球單日生產(chǎn)能力最強(qiáng)的基因測(cè)序儀。

目前，華大智造已發(fā)展成為國(guó)內(nèi)唯一、全球第三家能自主研發(fā)并量產(chǎn)臨床高通量基因測(cè)序儀的企業(yè)，全球服務(wù)超過(guò)600家客戶，遍布全球50個(gè)國(guó)家和地區(qū)。2019年，為華大基因貢獻(xiàn)了95％的測(cè)序儀。

根據(jù)官方數(shù)據(jù)顯示，截至今年5月，華大智造基因測(cè)序儀全球裝機(jī)量達(dá)到1700臺(tái)，超過(guò)Illumina（公開(kāi)資料顯示1．1萬(wàn)臺(tái)）的1／10，在國(guó)內(nèi)的市場(chǎng)占有率超過(guò)1／3。

但是，由于核心元器件（測(cè)序儀與相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)）仍被Illumina“卡脖子”，導(dǎo)致雙方爆發(fā)了聞名中外的專利之爭(zhēng)（詳見(jiàn)：《華大基因：決戰(zhàn)黎明破曉前》）。

原創(chuàng)性技術(shù)或顛覆性技術(shù)掌握在他人手里，是技術(shù)型企業(yè)的核心風(fēng)險(xiǎn)。有了CG公司的前車之鑒，華大基因往后不僅要在核心技術(shù)上尋求顛覆性突破，還要在專利戰(zhàn)上的法律策略以及經(jīng)驗(yàn)等方面強(qiáng)化自身——而這也將在很大程度上決定其投資價(jià)值的大小與市值的走勢(shì)。

略感慶幸的是，基于高通量測(cè)序儀等平臺(tái)，華大基因的產(chǎn)品覆蓋了生育健康、腫瘤防控、感染防控、多組學(xué)大數(shù)據(jù)與合成業(yè)務(wù)四大領(lǐng)域，全產(chǎn)業(yè)鏈優(yōu)勢(shì)較為明顯。

圖6：華大基因的產(chǎn)品矩陣 來(lái)源：公司財(cái)報(bào)

業(yè)績(jī)方面：生育健康是華大的核心業(yè)務(wù)，2019年實(shí)現(xiàn)收入11．76億元，營(yíng)收占比為42．11％，毛利率達(dá)69．53％；精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)業(yè)務(wù)實(shí)現(xiàn)收入5．71億元，占比20．45％，毛利率為66％。今年上半年，受新冠肺炎疫情的影響，核酸檢測(cè)試劑盒銷售大增，使得精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)業(yè)務(wù)實(shí)現(xiàn)收入29．92億元，營(yíng)收占比大幅提升至72．88％，毛利率也提高至70．52％。

也正是在全產(chǎn)業(yè)鏈、多元化的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)支撐下，華大基因的整體業(yè)績(jī)多年來(lái)一直保持著穩(wěn)健增長(zhǎng)。

除了在基因測(cè)序儀領(lǐng)域，華大基因要與跨國(guó)巨頭競(jìng)爭(zhēng)以外，在無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前檢測(cè)（NIPT）領(lǐng)域，也同樣需要面臨諸多國(guó)內(nèi)龍頭企業(yè)的競(jìng)爭(zhēng)。

貝瑞基因憑借著先發(fā)優(yōu)勢(shì)、豐富的臨床數(shù)據(jù)積累以及自身技術(shù)和平臺(tái)優(yōu)勢(shì)，與華大基因占據(jù)著絕大部分市場(chǎng)份額，2018年市占率合計(jì)約為70％。

截至2019年，華大和貝瑞NIPT累計(jì)檢測(cè)樣本量分別達(dá)到600萬(wàn)例和350＋萬(wàn)例，遙遙領(lǐng)先其他同行，形成雙寡頭格局。

貝瑞基因是國(guó)內(nèi)最早布局NIPT領(lǐng)域的企業(yè)。早在2008年，公司創(chuàng)始人周代星博士便與“NIPT之父”盧煜明教授強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合，在《PNAS》上發(fā)表了NIPT實(shí)驗(yàn)室的初步驗(yàn)證結(jié)果，開(kāi)啟了產(chǎn)前檢測(cè)的時(shí)代。

2011年9月，貝瑞自主研發(fā)的全球首個(gè)NIPT檢測(cè)產(chǎn)品“貝比安”獲批上市。

同時(shí)，華大基因也在2012年推出了“NIFTY”檢測(cè)產(chǎn)品。而且，2018年10月推出的升級(jí)版NIFTY?全因2．0產(chǎn)品，能檢測(cè)出更多染色體或基因遺傳疾病，彌補(bǔ)了國(guó)內(nèi)NIPT在單基因疾病檢測(cè)應(yīng)用領(lǐng)域的空白。

04

結(jié)語(yǔ)：須以芯片產(chǎn)業(yè)為鑒

總的來(lái)說(shuō)，在技術(shù)快速更新迭代的變革下，中國(guó)基因測(cè)序產(chǎn)業(yè)近年來(lái)發(fā)展迅速，誕生了華大基因、貝瑞基因、艾德生物等本土龍頭企業(yè)；市場(chǎng)空間也在不斷擴(kuò)大——從早篩到診斷再到治療，成長(zhǎng)性非常高，的確是名副其實(shí)的黃金賽道。

但由于核心技術(shù)仍掌握在外資巨頭手里，也使得華大基因與Illumina的專利戰(zhàn)在當(dāng)下顯得極為突兀�？梢灶A(yù)見(jiàn)，國(guó)內(nèi)基因測(cè)序企業(yè)在走向全球化的進(jìn)程中，勢(shì)必要面對(duì)一場(chǎng)又一場(chǎng)的“卡脖子”攻堅(jiān)戰(zhàn)。

在國(guó)產(chǎn)化替代、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)等趨勢(shì)下，國(guó)內(nèi)基因測(cè)序企業(yè)要想順利地走向全球化、打好“卡脖子”攻堅(jiān)戰(zhàn)，關(guān)鍵就在于能否掌握核心技術(shù)。反之，就會(huì)像當(dāng)前的芯片產(chǎn)業(yè)那般，處處受制于人。