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干擾素特征在幼年型皮肌炎(JDM)中的關鍵作用

2021-02-24 09:58
科研菌
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對關鍵模塊進行后續(xù)分析,以確定關鍵模塊與具有實質(zhì)性生物學意義的JDM病理狀態(tài)之間的相關性(圖6)?梢詮膱D中發(fā)現(xiàn)三大模塊的相關性均在0.80以上,p值均小于0.05。

圖6. 三個關鍵模塊和JDM基因之間的散點圖

3. GO和KEGG富集分析

      對關鍵模塊中的所有基因進行GO和KEGG通路富集,挖掘與JDM相關的生物學功能。(圖7)

GO分析的生物學過程(BP)顯示(圖7A):

藍色模塊中的基因與SRP依賴的共譯蛋白靶向膜的產(chǎn)生、共譯蛋白靶向膜、蛋白靶向ER、核轉(zhuǎn)錄mRNA分解過程和蛋白定位到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的建立有關;

淺綠色模塊中的基因與I型干擾素的響應、I型干擾素信號通路、細胞對I型干擾素的響應、對病毒的防御響應和對病毒的響應有關。

午夜藍模塊中的基因與細胞對化學刺激的反應、細胞外結構組織、細胞外基質(zhì)組織、對有機物的反應和細胞運動性有關。

CC(細胞成分)和MF(分子功能)在三個關鍵模塊中的路徑富集結果也可在圖中得出,在此不一一贅述(圖7B&C)。

三個模塊中KEGG通路富集分析結果也在圖中可以看到(圖7D)。

圖7. GO分析結果和KEGG富集分析結果

4. 借助PPI網(wǎng)絡篩選關鍵基因和關鍵模塊

      篩選出關鍵模塊連接讀較高的45個DEG作為候選的樞紐基因,然后根據(jù)STRING數(shù)據(jù)庫構建PPI網(wǎng)絡,在構建PPI網(wǎng)絡的過程中,使用MCODE得分>0的標準,選出了28個樞紐基因并構建了網(wǎng)絡(圖8)。(圖中不同的形狀代表了通過分子復合物檢測(MCODE)構建的不同簇,即橢圓代表簇1,三角形代表簇2;顏色由深褐色到淺褐色的變化表示MCODE得分由高到低的變化)

圖8. 45個樞紐基因的PPI網(wǎng)絡

接著使用另一個GEO數(shù)據(jù)庫(GSE11971)的JDM數(shù)據(jù)進行驗證。最后發(fā)現(xiàn):

SP110、SAMHD1、IFIT5、PLSCR1、IFI16、MX2和CLIC1等7個基因在JDM中顯著上調(diào);

COX5B、COX6A2、COX7C、NDUFA4、NDUFB4、MDH2、ATP5O、ATP5B、RPL21、TPI1、SLC25A3、VDAC1和EIF4B等13個基因在JDM中顯著下調(diào)。

此外這篇學習筆記還給出了樞紐基因在JDM發(fā)病過程中的機制圖(圖9)

圖9. 樞紐基因在JDM發(fā)病過程中的機制圖

5. 相關小分子藥物篩選

利用CMap數(shù)據(jù)庫(一個化學試劑作用表達譜數(shù)據(jù)庫,研究者可以通過自己做出的疾病表達譜或化學物質(zhì)刺激后的表達譜所獲得差異表達基因,通過在cMap中的查詢,可以獲得類似表達藥物或者相反表達藥物)進行小分子藥物篩選。篩選標準為p<0.05,從而確定了12種小分子藥物(表1):

阿卡西汀、頭孢糖苷、lanatoside C、去氧胺、法莫宗、他尼霉素和LY-294002可以減緩JDM的發(fā)展;

貝托尼、非洛地平、丙戊酸和西羅莫司可能為JDM提供潛在的治療目標。

表1. 篩選得到的12種小分子藥物

小結

這篇學習筆記利用GEO數(shù)據(jù)庫,使用WGCNA進行模塊分析,之后對得到的關鍵模塊的基因進行GO和KEGG富集分析,得到與關鍵模塊有關的生物學過程,細胞成分和分子功能;然后將篩選得到的差異表達基因進行PPI網(wǎng)絡分析得到樞紐基因,并通過另一個GEO數(shù)據(jù)集對樞紐基因進行篩選得到20個真正的樞紐基因;最后通過得到的基因篩選得到與JDM有關的小分子化合物,從而確定了治療靶點和治療抑制劑。


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