現(xiàn)在看腫瘤早篩，仍舊像一團(tuán)迷霧，但靠近時(shí)，輪廓變得清晰。

過(guò)去兩年間，腫瘤早篩一級(jí)市場(chǎng)巨額融資、二級(jí)市場(chǎng)高估值交替上演。隨著腫瘤在人類疾病譜中的分量越來(lái)越重，技術(shù)的躍遷和監(jiān)管的創(chuàng)新，腫瘤早篩行業(yè)展示了強(qiáng)大的資本引力。

16家在2020年融資的腫瘤早篩企業(yè)中，11家融資金額過(guò)億。其中，5家B輪融資過(guò)億、2家C輪融資過(guò)億。2020年7月，諾輝健康完成上市前最后一輪融資；鹍遠(yuǎn)基因在12月完成了年度最大單筆交易，獲得10億元B輪融資。牛年春節(jié)返工的第一天，腫瘤早篩第一股諾輝健康登陸港交所。當(dāng)天，諾輝健康股價(jià)大漲215％，總市值達(dá)351億港幣，新增市值240億港幣。半年間，諾輝健康市值翻6倍。在剛剛公布的2020年財(cái)報(bào)中，燃石醫(yī)學(xué)全年研發(fā)費(fèi)用為2．639億元，同比增長(zhǎng)68．2％。其中，多癌種早篩早檢作為燃石醫(yī)學(xué)的核心研發(fā)方向之一，在2020年取得了重大研究突破。

誕生于上世紀(jì)50年代的美國(guó)，腫瘤早篩近年來(lái)取得了歷史上最快速度的發(fā)展。從某種意義上講，國(guó)內(nèi)腫瘤早篩企業(yè)的技術(shù)能力實(shí)現(xiàn)了與全球頭部企業(yè)并駕齊驅(qū)，甚至超越。僅從公布的數(shù)據(jù)來(lái)看，諾輝健康、泛生子、和瑞基因的早篩產(chǎn)品都至少達(dá)到了對(duì)應(yīng)海外產(chǎn)品的靈敏度、特異性水平。生物標(biāo)記物選擇方面，新靶點(diǎn)、多組學(xué)的腫瘤早篩產(chǎn)品相繼進(jìn)入臨床研究。而在最受關(guān)注的泛癌種早篩探索中，鹍遠(yuǎn)基因、燃石醫(yī)學(xué)等也推進(jìn)了全球領(lǐng)先的前瞻性臨床研究。盡管尚處于落地的早期階段，現(xiàn)有的腫瘤早篩產(chǎn)品已經(jīng)在多個(gè)臨床場(chǎng)景成為篩選目標(biāo)患者的重要工具。

硬幣的另一面，腫瘤早篩企業(yè)也面臨成長(zhǎng)的煩惱。

就技術(shù)路徑而言，即便單癌種早篩，也剛滿足進(jìn)入臨床應(yīng)用的要求，泛癌種早篩則更需要廣泛的臨床驗(yàn)證。目前，ctDNA是眾多腫瘤早篩技術(shù)中，被采用最多、進(jìn)展最快的一種路徑，但真正實(shí)現(xiàn)商業(yè)化落地的只有肝癌和結(jié)直腸癌兩個(gè)癌種。

商業(yè)化方面，僅有少數(shù)企業(yè)啟動(dòng)了市場(chǎng)探索。即便是國(guó)內(nèi)頭部早篩企業(yè)，當(dāng)下的營(yíng)收規(guī)模也并不大。據(jù)最新年報(bào)顯示，2020年全年，諾輝健康營(yíng)收8000萬(wàn)元人民幣；燃石醫(yī)學(xué)營(yíng)收4．29億美元，而泛生子2020年前三季度營(yíng)收近3億美元。目前而言，這三家頭部企業(yè)尚處于盈利模式的探索階段。

截至數(shù)據(jù)披露的時(shí)點(diǎn)，諾輝健康覆蓋的醫(yī)院有300余家，泛生子500余家，燃石醫(yī)學(xué)約600家，如果考慮不同醫(yī)院滲透率的差異，腫瘤早篩進(jìn)院情況可能還要打折扣。當(dāng)然，這并非意味著腫瘤早篩是門難做的生意，至少在美國(guó)，腫瘤早篩企業(yè)EXACT SCIENCE就取得了巨大成功。2020年，作為EXACT SCIENCE旗下最大單品，結(jié)直腸癌早篩產(chǎn)品Cologuard完成營(yíng)收12．56億美元。Cologuard的商業(yè)化成就也并非一蹴而就，任何創(chuàng)新都是接力賽，市場(chǎng)的熱情被技術(shù)和前景點(diǎn)燃之后，企業(yè)需要考慮如何培育適當(dāng)?shù)纳虡I(yè)生態(tài)。

前行路徑是什么？

一個(gè)現(xiàn)實(shí)的困境是，相比精準(zhǔn)醫(yī)療的其他應(yīng)用場(chǎng)景，腫瘤早篩的終局似乎更難預(yù)測(cè)。大多數(shù)新型檢測(cè)都會(huì)從LDT過(guò)渡到IVD，結(jié)合諾輝健康、泛生子、鹍遠(yuǎn)基因等幾家商業(yè)化進(jìn)展稍快企業(yè)的產(chǎn)品策略來(lái)看，腫瘤早篩的落點(diǎn)，大概率還會(huì)在院內(nèi)。不過(guò)，定位腫瘤早期，腫瘤早篩廣義用戶群體分散度極高，體檢機(jī)構(gòu)、藥店，甚至居家等場(chǎng)景或許并不僅限于早期市場(chǎng)拓展的一座獨(dú)木橋，也可能是未來(lái)落點(diǎn)。只不過(guò)，無(wú)論看得清或者看不清的落點(diǎn)，何時(shí)落下？如何落下？其中都還有許多關(guān)鍵信息不得而知。

實(shí)際上，從腫瘤早篩企業(yè)在做出產(chǎn)品技術(shù)路徑抉擇的那一刻起，許多未來(lái)策略就已經(jīng)選定。依據(jù)邏輯先后倒推，我們發(fā)現(xiàn)有一些打法已經(jīng)逐漸清晰�？偨Y(jié)起來(lái)，重點(diǎn)策略有三種，按重要性分布如下：

第一，  側(cè)重臨床證據(jù)的院內(nèi)策略。這是目前腫瘤早篩企業(yè)布局的重中之重，幾乎所有玩家都參與進(jìn)來(lái)。

第二，  側(cè)重拓展能力的院外策略。對(duì)于產(chǎn)品已經(jīng)取得可觀數(shù)據(jù)的玩家，搶灘體檢機(jī)構(gòu)、零售藥店等院外市場(chǎng)，是獲取現(xiàn)金流的重要源頭。當(dāng)然在這個(gè)過(guò)程中，他們需要與早已在此布局的偏消費(fèi)級(jí)產(chǎn)品較量。

第三，  側(cè)重?cái)?shù)字化技巧的線上策略。作為超越院內(nèi)、院外概念的增量市場(chǎng)，越來(lái)越多基因檢測(cè)服務(wù)企業(yè)開始布局線上，但是在這個(gè)人才密集領(lǐng)域，還沒(méi)有明確的打法細(xì)節(jié)。

進(jìn)院：從2018年開始的探索

如果進(jìn)一步剖析腫瘤早篩企業(yè)的研發(fā)費(fèi)用結(jié)構(gòu)，會(huì)發(fā)現(xiàn)其中的大部分，用在了獲取臨床證據(jù)。在一定程度上，輸出臨床證據(jù)的能力，成為腫瘤早篩企業(yè)構(gòu)建競(jìng)爭(zhēng)壁壘的關(guān)鍵維度，他們?cè)谛麄鞒庵亟皤@得的研究成果時(shí)，往往會(huì)重點(diǎn)刻畫唯一性和前瞻性。這是因?yàn)椋�雖然沒(méi)有公開發(fā)生，多數(shù)腫瘤早篩企業(yè)選擇了需求密度更高的院內(nèi)落點(diǎn)，而臨床證據(jù)是進(jìn)院的敲門磚。

對(duì)于腫瘤早篩企業(yè)而言，2018年是個(gè)繞不開的時(shí)間點(diǎn)，因?yàn)樗麄冎械拇蠖鄶?shù)在那一年啟動(dòng)了大規(guī)模的前瞻性臨床研究，由此確立了早篩產(chǎn)品的基本風(fēng)格。

2018年開始，和瑞基因與國(guó)家肝癌科學(xué)中心和廣州南方醫(yī)院聯(lián)合發(fā)起了全球首個(gè)萬(wàn)人大隊(duì)列的肝癌早篩前瞻性臨床研究項(xiàng)目PreCar。2019年的CSCO大會(huì)上，PreCar首個(gè)階段性成果公布，表明和瑞基因能夠較金標(biāo)準(zhǔn)提前6到12個(gè)月篩查出極早期肝癌的研究成果，實(shí)現(xiàn)臨床意義上的肝癌早篩。在第二年的CSCO上，和瑞基因公布了PreCar擴(kuò)大到超萬(wàn)人次的研究成果，表明隊(duì)列擴(kuò)大和訪視點(diǎn)增加沒(méi)有破壞篩查的穩(wěn)定性。

隨后，和瑞基因上市了第一個(gè)基于PreCar研究的肝癌早篩產(chǎn)品萊思寧。根據(jù)和瑞基因的多瘤種早篩早診路線圖，未來(lái)3～5年內(nèi)，其計(jì)劃交付5到8種中國(guó)高危高發(fā)腫瘤早篩早診的研究成果，并進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化落地。

在很長(zhǎng)一段時(shí)間，PreCar都是和瑞基因肝癌早篩業(yè)務(wù)最重要的標(biāo)簽。

同樣是在2020年CSCO大會(huì)上，諾輝健康發(fā)布國(guó)內(nèi)首個(gè)癌癥早篩前瞻性大規(guī)模多中心注冊(cè)臨床試驗(yàn)（Clear－C）數(shù)據(jù)結(jié)果。Clear－C于2018年9月正式啟動(dòng)，歷時(shí)16個(gè)月，累計(jì)入組數(shù)據(jù)近6，000例，實(shí)際納入統(tǒng)計(jì)分析數(shù)據(jù)4，758例，產(chǎn)出的臨床數(shù)據(jù)成為國(guó)家藥監(jiān)局審評(píng)“常衛(wèi)清”上市的重要依據(jù)。有媒體報(bào)道，諾輝健康在Clear－C投入研發(fā)費(fèi)用超億元。

2021年1月，常衛(wèi)清進(jìn)入中國(guó)首個(gè)國(guó)家級(jí)癌癥篩查指南。《中華腫瘤雜志》發(fā)布《中國(guó)結(jié)直腸癌篩查與早診早治指南（2020，北京）》，明確推薦多靶點(diǎn)糞便FIT－DNA聯(lián)合檢測(cè)技術(shù)為腸癌早篩的重要手段之一。

此外，基準(zhǔn)醫(yī)療也在2018年啟動(dòng)了名為“鐘聲計(jì)劃”的肺癌早篩前瞻性臨床研究，相繼入組近萬(wàn)人。

從大規(guī)模前瞻性研究到產(chǎn)品注冊(cè)證，再到臨床指南，諾輝健康CEO朱葉青表示，分步驟的常衛(wèi)清商業(yè)生態(tài)構(gòu)筑計(jì)劃才剛剛起步，這條被淌出一些風(fēng)景的道路，至少給了同行者信心，也形成一種趨勢(shì)，越來(lái)越多企業(yè)啟動(dòng)不同形式國(guó)內(nèi)每天都有不同形式的大隊(duì)列人群驗(yàn)證，覆蓋了更多的癌種。比如，世和基因開展免費(fèi)提供10萬(wàn)例腫瘤早篩檢測(cè)的金陵隊(duì)列研究專項(xiàng)、聚禾生物開展基因甲基化婦科腫瘤多中心前瞻性研究等。

2019 年3月，泛生子與國(guó)家癌癥中心／中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院聯(lián)合開展的，包含 331 名無(wú)癥狀 HBV 攜帶者的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)布在《美國(guó)科學(xué)院院刊》（PNAS）上，這是國(guó)內(nèi)肝癌早期篩查領(lǐng)域唯一發(fā)表的前瞻性研究。2021年2月，泛生子宣布其肝癌早篩成果被《中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)原發(fā)性肝癌患者指南》引用。此外，泛生子正在開展一項(xiàng)覆蓋 4500 名乙肝抗原（HBsAg）陽(yáng)性人群的多中心前瞻性研究。

燃石醫(yī)學(xué)從2016年開始布局腫瘤早篩，并從肺癌逐步轉(zhuǎn)移到泛癌種。這種變化的一個(gè)重要標(biāo)志，也是異常大隊(duì)列的前瞻性研究。2020 年5月，燃石醫(yī)學(xué)公司宣布將于多家臨床研究機(jī)構(gòu)合作，正式啟動(dòng)中國(guó)首個(gè)超萬(wàn)人前瞻性泛癌種早篩研究“PREDICT”，預(yù)期納入超過(guò)14000例受試者，擬覆蓋9個(gè)癌種（增加胃癌、膽管癌、頭頸癌），這也意味著燃石醫(yī)學(xué)泛癌種早篩項(xiàng)目正式進(jìn)入臨床驗(yàn)證階段。

同年 7 月，鹍遠(yuǎn)基因?qū)⑵煜庐a(chǎn)品PanSeer ?的大型自然人群隊(duì)列研究結(jié)果發(fā)表在國(guó)際權(quán)威期刊 Nature Communication 上，成為繼GRAIL、Thrive Earlier Detection之后，全球第三個(gè)公布泛癌種早篩大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)的公司。數(shù)據(jù)表明，PanSeer?檢測(cè)能夠比臨床診斷最多提前 4 年發(fā)現(xiàn)肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和結(jié)直腸癌等5 種癌癥的微量ctDNA 甲基化信號(hào)。

盡管在現(xiàn)有條件下，腫瘤早篩的臨床試驗(yàn)涉及還有許多細(xì)節(jié)需要完善，但臨床證據(jù)被置于前所未有的重要位置，這本身就是對(duì)過(guò)往的顛覆，也足以重新定義腫瘤早篩的未來(lái)。