事實(shí)證明，并非所有tau蛋白的積累都是有害的。

賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院官網(wǎng)5月5日消息

來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院（Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania）的一組研究人員開(kāi)發(fā)了一種方法證明并非所有tau蛋白的積累都是有害的。利用哺乳動(dòng)物細(xì)胞模型，研究人員將高分辨率顯微鏡與機(jī)器學(xué)習(xí)相結(jié)合，表明當(dāng)tau蛋白作為身體正常生理的一部分時(shí)，實(shí)際上會(huì)形成小的聚集物。通過(guò)這一點(diǎn)，他們可以區(qū)分在健康條件下發(fā)生的聚集物和與神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)的聚集物，這可能為篩選治療方法打開(kāi)大門，這些治療方法可能會(huì)分解有害的聚集物。這項(xiàng)研究發(fā)表在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，PNAS）上。

研究于2021年5月11日發(fā)表在《PNAS》（最新影響因子：9．412）雜志上

該研究的資深作者，生理學(xué)副教授Melike Lakadamyali博士說(shuō)：“沒(méi)有很多工具可以可視化細(xì)胞內(nèi)微小的、病理的蛋白質(zhì)聚集物。但通過(guò)超分辨率顯微鏡提供的機(jī)器學(xué)習(xí)，我們相信我們已經(jīng)能夠表明tau蛋白既可形成正常的生理聚集物，也可形成獨(dú)特的病理聚集物。通過(guò)這樣做，我們創(chuàng)造了一種有用的方法，可能成為新的研究的基礎(chǔ)，以適當(dāng)?shù)闹委焧au相關(guān)的病理。”

Tau是一種附著在軸突微管結(jié)構(gòu)上的蛋白質(zhì)，軸突的作用類似于神經(jīng)細(xì)胞中的高速公路。以前，人們認(rèn)為只有當(dāng)tau蛋白從微管脫落時(shí)才會(huì)形成tau蛋白聚集體。這些都與一些神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，包括阿爾茨海默病和其他類型的失智癥。然而，事實(shí)證明，小的tau聚集體的形成也可以與疾病無(wú)關(guān)。

該研究的主要作者、Lakadamyali實(shí)驗(yàn)室的博士生Melina Theoni Gyparaki表示：“從本質(zhì)上講，能夠分辨哪些tau蛋白聚集體是健康人神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，哪些形成了有害的聚集體，是有價(jià)值的。不幸的是，在細(xì)胞內(nèi)部還沒(méi)有一個(gè)足夠敏感的過(guò)程來(lái)區(qū)分這種差異。所以我們開(kāi)始用哺乳動(dòng)物細(xì)胞模型來(lái)創(chuàng)造一個(gè)�！�

首先，研究人員使用了能夠觀察單分子的超高分辨率顯微鏡來(lái)區(qū)分生理和病理低聚物（分子形成）。單體、二聚體和三聚體是分別由一個(gè)、兩個(gè)和三個(gè)tau分子組成的低聚體，它們最有可能最終與健康的生理狀況有關(guān)，因?yàn)樗鼈兣c微管和正常功能有關(guān)。

當(dāng)研究小組觀察到tau蛋白結(jié)構(gòu)與一種哺乳動(dòng)物細(xì)胞模型有關(guān)，該模型近似于與17號(hào)染色體相關(guān)的額顳葉失智（FTDP－17）——一種與tau蛋白聚集有關(guān)的疾病——結(jié)構(gòu)更大更復(fù)雜。這些似乎是斷裂的病理tau蛋白聚集物。

建立了配置差異后，研究人員創(chuàng)建了一種機(jī)器學(xué)習(xí)算法，僅根據(jù)形狀即可對(duì)病理性tau聚集體進(jìn)行分類。此外，他們使用的抗體可以檢測(cè)和區(qū)分tau聚集體何時(shí)被“過(guò)度磷酸化”（當(dāng)它們吸收大量磷酸基團(tuán)并傾向于有害分解時(shí)）。結(jié)合這些方法表明，與其他形狀的tau聚集體相反，在某些氨基酸上含有磷酸根的tau更有可能形成較薄的線性原纖維的結(jié)構(gòu)。

Lakadamyali說(shuō)：“我們開(kāi)發(fā)的識(shí)別tau蛋白聚集物的方法還不是一種診斷工具，但我們認(rèn)為，對(duì)于任何對(duì)研究神經(jīng)退行性疾病中導(dǎo)致病理性蛋白齊聚機(jī)制感興趣的人來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)有用的研究工具�！�

Tau聚集體也不是這個(gè)方法可以用來(lái)分類的唯一的聚集體。也有機(jī)會(huì)將其用于其他潛在的病理蛋白積累，如α－突觸核蛋白，它與帕金森病相關(guān)，或與亨廷頓病有關(guān)的亨廷頓蛋白。它還可以用于篩選不損害人體常規(guī)蛋白質(zhì)復(fù)合物的這些疾病的潛在治療方法。

該團(tuán)隊(duì)目前正在研究清除tau蛋白聚集物的潛在機(jī)制，并確定在這方面有哪些其他途徑可能有所幫助。

Lakadamyali說(shuō)：“我們還將進(jìn)一步使用我們?cè)O(shè)計(jì)的方法來(lái)可視化阿爾茨海默病患者死后腦組織切片中的tau蛋白聚集，以確定tau蛋白轉(zhuǎn)化后修飾在聚集中的作用。”

參考文獻(xiàn)

Source：University of Pennsylvania School of Medicine

New method identifies tau aggregates occurring in healthy body structures

Reference：

Melina Theoni Gyparaki， Arian Arab， Elena M． Sorokina， Adriana N． Santiago－Ruiz， Christopher H． Bohrer， Jie Xiao， Melike Lakadamyali． Tau forms oligomeric complexes on microtubules that are distinct from tau aggregates． Proceedings of the National Academy of Sciences， 2021； 118 （19）： e2021461118 DOI： 10．1073／pnas．2021461118

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