嵌合抗原受體和T細(xì)胞受體（CAR－T／TCR－T）細(xì)胞免疫療法是利用T細(xì)胞的細(xì)胞毒性潛能以抗原特異性方式根除癌細(xì)胞的靶向細(xì)胞療法。治療方法首先對患者分離的T細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，以便在細(xì)胞表面表達(dá)所需的CAR或TCR，基因修飾的T細(xì)胞隨后被注入患者體內(nèi)，最終與癌抗原直接接觸，從而殺死癌細(xì)胞。                      

在過去的20年里，CAR－T和TCR－T細(xì)胞療法從概念性的驗(yàn)證試驗(yàn)到目前上千個(gè)注冊的臨床試驗(yàn)，經(jīng)歷了翻天覆地的變化。2017年，美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）首次批準(zhǔn)了兩種CAR－T療法，即tisagenlecleucel（Kymriah?）和Axicabatagene ciloleucel（Yescarta?），分別用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。到目前為止，已有5種CAR－T療法得到了批準(zhǔn)。CAR－T／TCR－T療法作為癌癥治療方面革命性的生物技術(shù)產(chǎn)品，展現(xiàn)出未來征服癌癥的卓越潛力。

在近20年的時(shí)間里，在clinicaltrials上總共有上千個(gè)注冊的臨床試驗(yàn)，其中有627項(xiàng)處于活躍狀態(tài)。在這些活躍的臨床試驗(yàn)中，390項(xiàng)試驗(yàn)（40．7％）處于第1階段，221項(xiàng)試驗(yàn)（23．1％）處于第1／2階段或第2階段，10項(xiàng)處于第2／3階段或第3階段。

從2007年開始，CAR－T／TCR－T細(xì)胞療法的臨床試驗(yàn)開始緩慢增長，從2013到2020年，細(xì)胞免疫療法經(jīng)歷了跨越式的加速增長。

盡管所有療法的啟動試驗(yàn)數(shù)量都有所增加，但CAR－T試驗(yàn)數(shù)量的增長速度明顯更快，從2013年到2020年底，CAR－T試驗(yàn)的啟動年復(fù)合增長率為38．7％，而我其他療法為25．6％。

除了CD19，CAR－T療法臨床上最常見的靶標(biāo)還包括BCMA，CD22等，BCMA的試驗(yàn)從2016年的7項(xiàng)試驗(yàn)增加到2020年的85項(xiàng)，在治療多發(fā)性骨髓瘤的試驗(yàn)中取得了令人鼓舞的結(jié)果。

在2015年之前，針對實(shí)體瘤的試驗(yàn)與針對血液腫瘤的試驗(yàn)幾乎同步，但在2016－2020年，針對血液腫瘤的試驗(yàn)啟動了479個(gè)（64％），而針對實(shí)體瘤的試驗(yàn)啟動了265個(gè)。血液學(xué)試驗(yàn)啟動總體增加的一個(gè)因素是中國發(fā)起的試驗(yàn)數(shù)量增加。

在2016－2020年，針對血液腫瘤啟動的試驗(yàn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過針對實(shí)體腫瘤的試驗(yàn)，大多數(shù)血液學(xué)試驗(yàn)（90％）是針對B細(xì)胞白血病和淋巴瘤的CAR－T或多發(fā)性骨髓瘤。其他血液腫瘤試驗(yàn)針對髓系白血病或T細(xì)胞淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。雖然主要是CAR療法，但也包括TCR療法和其他相關(guān)療法。

自2013年以來，招募不同實(shí)體瘤患者的CAR－T／TCR－T臨床試驗(yàn)數(shù)量迅速增加。針對實(shí)體瘤的靶點(diǎn)包括60多種抗原或癌蛋白，最常見的靶向抗原是NY－ESO－1、間皮素、EGFRvIII、GD2、HER2和MUC1。最常見的靶向組織類型是腦和神經(jīng)組織癌（52項(xiàng)）、肝癌（42項(xiàng)）、女性生殖系統(tǒng)癌（37項(xiàng)）和肺癌（31項(xiàng)）。

臨床試驗(yàn)分析表明，過去20年里，CAR－T／TCR－T的細(xì)胞免疫療法經(jīng)歷了飛躍式的發(fā)展。除了CD19以外，更多的靶點(diǎn)選擇使CAR－T療法更加多樣化。一些新型的療法也被開發(fā)出來，例如，一些臨床試驗(yàn)使用同時(shí)靶向CD19和CD20或CD22的雙特異性CAR－T細(xì)胞（NCT03271515，NCT03241940）；表達(dá)重組受體，如EGFRt，用于抗體介導(dǎo)的患者CAR－T細(xì)胞清除，或使用PD－1缺失的T細(xì)胞避免免疫抑制（NCT03085173，NCT03298828）。此外，聯(lián)合使用抗CD19和抗BCMA CAR－T細(xì)胞，總體應(yīng)答率高達(dá)95％，CAR－T／TCR－T的這些臨床試驗(yàn)代表了未來細(xì)胞免疫療法的趨勢。

目前，CAR－T細(xì)胞療法針對實(shí)體瘤還有很多障礙，但是隨著越來越多的CAR－T／TCR－T產(chǎn)品開展臨床試驗(yàn)，相信我們很快就可以看到CAR－T／TCR－T在實(shí)體瘤的突變進(jìn)展。

參考文獻(xiàn)：

1．Tracking the CAR－T Revolution： Analysis of Clinical Trials of CAR－T and TCR－T Therapies for the Treatment of Cancer （1997–2020）． Healthcare （Basel）． 2021 Aug； 9（8）： 1062．