朊病毒�。≒rion Disease），如克雅氏�。–reutzfeldt－Jakob Disease，CJD），是快速進(jìn)展的、致命的失智綜合征，與朊病毒蛋白 PrP 的聚集物的形成有關(guān)。這些聚集物是如何在腦細(xì)胞內(nèi)部形成并殺死腦細(xì)胞的，人們至今仍未完全了解，但斯克里普斯研究所（Scripps Research）的科學(xué)家們的一項新研究表明，這些聚集物通過破壞神經(jīng)元的軸突殺死神經(jīng)元，軸突是一種狹窄的神經(jīng)纖維，神經(jīng)元通過軸突向其他神經(jīng)元發(fā)送信號。

斯克里普斯研究所12月22日消息

蛋白質(zhì)在軸突的聚集，以及軸突的腫脹和功能障礙的其他跡象，也是其他神經(jīng)退行性疾病的早期特征，包括阿爾茨海默病和帕金森病。《科學(xué)進(jìn)展》（Science Advances）雜志報道，發(fā)現(xiàn)這些朊病毒如何在軸突中聚集，以及如何抑制它們，可能最終具有遠(yuǎn)超朊病毒病的意義。

研究于2021年12月22日發(fā)表在（Science Advances）（最新影響因子：14．136）雜志上

“我們希望這些發(fā)現(xiàn)將導(dǎo)致對朊病毒和其他神經(jīng)退行性疾病的更好理解，以及治療它們的新策略，”該研究的資深作者 Sandra Encalada 博士說，她是斯克里普斯研究中心分子醫(yī)學(xué)系的 Arlene 和 Arnold Goldstein 副教授。

研究人員在他們的研究中仔細(xì)觀察了朊病毒病蛋白 PrP 的突變致病拷貝，它們在神經(jīng)元的軸突中形成了大量的聚集，而不是在神經(jīng)元的主細(xì)胞體中。這些聚集物的形成伴隨著軸突功能障礙的跡象，并最終導(dǎo)致神經(jīng)元死亡。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)有證據(jù)表明，當(dāng)這些聚集物在神經(jīng)元主細(xì)胞體內(nèi)或靠近神經(jīng)元主細(xì)胞體時，神經(jīng)元的廢物處理過程通常能夠應(yīng)對這些聚集物，但當(dāng)聚集物在軸突內(nèi)遠(yuǎn)處積累時，其應(yīng)對能力就會大大降低。

研究人員還發(fā)現(xiàn)了一個關(guān)鍵蛋白復(fù)合體，它負(fù)責(zé)將 PrP 引導(dǎo)到軸突，并引起與軸突腫脹相關(guān)的聚集。他們證明，通過沉默這些蛋白質(zhì)中的任何一種，它們可以抑制聚集物的形成，并保護(hù)神經(jīng)元免受損傷和死亡。

Sandra Encalada 博士

脆弱的軸突

克雅氏病（CJD）是人類最常見的朊病毒病，在全世界每年每百萬人中約有一例發(fā)病。大多數(shù)病例被認(rèn)為是 PrP 在大腦中以某種方式改變并開始聚集時自發(fā)產(chǎn)生的。由于這些聚集物通過一個連鎖反應(yīng)過程來吸引健康的 PrP 拷貝，它們可以在罕見的情況下（例如角膜移植手術(shù)）將 CJD 從一個人傳播到另一個人。大約15％的病例是遺傳的，由突變引起，使 PrP 更有可能聚集。朊病毒病也發(fā)生在其他哺乳動物身上，被認(rèn)為是由于不同物種的 PrP 蛋白具有相似的毒性聚集。

在這項研究中，Encalada 的團(tuán)隊使用含有突變 PrP 的小鼠腦細(xì)胞，以及顯微鏡下的運動圖像技術(shù)，來研究 PrP 在軸突中聚集的初始積累。一個神經(jīng)元的軸突通常與它的主體（細(xì)胞體）相比非常長，而且已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)特別容易受到其運輸基本分子和清除廢物的微妙系統(tǒng)的破壞。

PrP 在神經(jīng)元中的正常功能一直不清楚，但這種蛋白質(zhì)似乎是通過被稱為囊泡的囊狀容器，從細(xì)胞體和軸突正常分泌出來的，有時在軸突中被回收或降解為廢物。研究人員在他們的實驗中發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞體中產(chǎn)生的突變 PrP 在很大程度上也封裝在囊泡中，這些囊泡沿著被稱為微管的管路移動到軸突。

對神經(jīng)細(xì)胞有毒的核內(nèi)體形成于神經(jīng)纖維內(nèi)。這些腫脹是神經(jīng)退行性疾病的常見特征，包括罕見的遺傳性朊病毒病，這種疾病會導(dǎo)致快速進(jìn)展性失智、嚴(yán)重殘疾和死亡。Chassefeyre等人發(fā)現(xiàn)了核內(nèi)體沿微管形成并進(jìn)入軸突的毒性途徑。這項研究可能會導(dǎo)致有針對性的治療策略，以減少毒性核內(nèi)體的形成，進(jìn)而預(yù)防神經(jīng)功能障礙

這一運動涉及到一個有點復(fù)雜的囊泡運輸系統(tǒng)，研究人員觀察到，該系統(tǒng)將大部分 PrP 分流到軸突，在軸突中包含 PrP 的囊泡聚集和合并。在這種情況下，突變的 PrP 形成了大的聚集物——Encalada 稱之為核內(nèi)體（endoggresomes）——軸突無法擺脫這種聚集物。這些聚集物導(dǎo)致軸突腫脹和其他功能障礙的跡象，包括神經(jīng)元鈣信號的減少，并最終導(dǎo)致比正常 PrP 神經(jīng)元更快的神經(jīng)元死亡率。

研究人員還發(fā)現(xiàn)了一種對抗核內(nèi)體形成的方法。他們確定了四個蛋白，Arl8、kinesin－1、Vps41 和 SKIP，它們負(fù)責(zé)引導(dǎo)含有 PrP 的囊泡進(jìn)入軸突，將它們遠(yuǎn)遠(yuǎn)帶出細(xì)胞體，并將它們與其他含有 PrP 的囊泡合并以觸發(fā)聚合體的形成。當(dāng)他們沉默了這些蛋白中的任何一個，進(jìn)入軸突的含 PrP 囊泡就少得多，軸突很少或沒有顯示出聚集的跡象，而且神經(jīng)元的功能正常或幾乎正常，與正常腦細(xì)胞一樣存活。

這一結(jié)果顯示出一種誘人的可能性，即朊病毒病，以及其他許多大腦中的蛋白質(zhì)聚集性疾病，可以通過至少暫時中斷將囊泡包裹的、聚集性蛋白質(zhì)輸送到軸突的轉(zhuǎn)運過程來預(yù)防或治療。

Encalada說：“我們非常熱衷于發(fā)現(xiàn)能夠抑制這種聚集形成途徑的分子，并研究這些抑制劑在朊病毒和其他神經(jīng)退行性疾病動物模型中的作用。”

參考文獻(xiàn)

Source：The Scripps Research Institute

Scripps Research discovery illuminates how brain cells die in prion diseases

Reference：

Chassefeyre R， Chaiamarit T， Verhelle A， Novak SW， Andrade LR， Leit?o ADG， Manor U， Encalada SE． Endosomal sorting drives the formation of axonal prion protein endoggresomes． Sci Adv． 2021 Dec 24；7（52）：eabg3693． doi： 10．1126／sciadv．a(chǎn)bg3693． Epub 2021 Dec 22． PMID： 34936461．

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