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胰腺癌個性化醫(yī)療的現(xiàn)狀和未來

2022-04-01 15:23

關注小藥說藥，一起成長！前言

胰腺癌（PC）是一種侵襲性疾病，其發(fā)病率高，約占美國和歐洲所有新診斷癌癥的3％。高達80％的患者在發(fā)病時就已有局部進展或轉移，預后差，只有4–9％的患者能達到5年生存期。

PC極其復雜的基因變化對塑造腫瘤微環(huán)境有著深刻的影響，從而促進腫瘤生長、耐藥性和免疫逃逸機制。盡管癌癥治療領域已經(jīng)發(fā)生了深刻的變化，但化療仍然是PC治療的主要手段。Olaparib是第一個利用生物標記物選擇人群從而顯示出顯著優(yōu)勢的藥物，為個性化治療打開了大門。

盡管有大量靶向藥物或免疫治療的研究未能證明其優(yōu)于標準化療方案，但依舊有一些藥物展現(xiàn)出了良好的應用前景，目前正在進行廣泛的臨床研究，包括免疫檢查點抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑以及靶向代謝途徑或腫瘤微環(huán)境的藥物。

胰腺癌的分子特征

PC的分子特征表現(xiàn)出高度復雜的特性，PC中的高頻基因突變包括KRAS（93％）、TP53（72％）、CDKN2A（30％）、SMAD4（32％）、RNF43（7％）、ARID1A（6％）、TGF－βR2（5％）、GNAS（8％）、RREB1（5％）和PBRM1（4％），此外，通過聯(lián)合分析也發(fā)現(xiàn)了其他具有較低發(fā)生頻率的突變。GATA6、ERBB2、KRAS、AKT和MYC的擴增以及CDKN2A、SMAD4、ARID1A和PTEN的缺失是最常見的體細胞畸變。

在8％的患者中觀察到已知易感基因的種系突變，如BRCA1／2、PALB2、TP53、CDKN2A、ATM、PRSS1、STK11、MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM，在KRAS野生型腫瘤中顯著富集。這些腫瘤經(jīng)常存在RAS－MAPK途徑的突變，導致其過度激活。

此外，這些樣本中的蛋白質表達譜顯示mTOR途徑具有高活性。對DNA甲基化的分析，結合mRNA表達數(shù)據(jù)，顯示了幾個基因的超甲基化，特別是腫瘤抑制基因或調節(jié)因子miRNA的編碼基因，其導致隨后的表觀遺傳沉默。

基于PC分子生物學和靶向治療的特征，近25％的PC患者可能是精準醫(yī)療的候選對象。許多基因組改變可以通過特定的藥物來治療。

PARP抑制劑

聚ADP核糖聚合酶抑制劑（PARPis）利用了合成致死性的概念，即由兩個或兩個以上對細胞完整性至關重要的不同基因的失活突變，從而誘導細胞死亡。PARP－1基因參與DNA修復機制的幾個階段，特別是在預防單鏈斷裂（SSB）方面。因此，PARPis導致未修復SSB的累積，這些SSB最終轉換為DSB。在這種情況下，伴隨出現(xiàn)的同源重組修復（HRR）缺陷，如BRCA1／2失活突變，增強了合成致死性的傾向。

Olaparib

Olaparib是PC中唯一被批準的PARPi，一項II期臨床試驗評估了Olaparib單藥治療（400 mg，每日兩次）對具有種系BRCA1／2突變的復發(fā)性胰腺癌者的療效。23名曾接受吉西他濱治療的PC患者被納入研究，客觀緩解率（ORR）為21．7％（95％CI，7．5－43．7），在34．8％的患者中觀察到病情穩(wěn)定（SD）持續(xù)≥8周。中位無進展生存期（PFS）為4．6個月，總生存期（OS）為9．8個月。

根據(jù)隨機、雙盲、安慰劑對照的III期POLO臨床試驗的結果，Olaparib在PC中獲得批準。共有154名轉移性PC患者和BRCA1／2種系突變患者在一線鉑類化療期間隨機接受奧拉帕利單藥治療（300 mg，每日兩次）或安慰劑作為維持治療，相比安慰劑對照組，Olaparib組的中位PFS顯著延長（分別為7．4個月和3．8個月；HR 0．53；CI 95％ 0．35－0．82；p＝0．004），組間平均OS相似。

Veliparib

Veliparib是一種口服PARPi，與Olaparib相比，PARP抑制能力較低。一項單臂II期試驗評估了在先前治療過的具有種系BRCA1／2或PALB2突變的III／IV期PC患者中的療效。不幸的是，沒有腫瘤響應的記錄，但25％的患者中觀察到SD持續(xù)≥4個月。

最近，在一項雙臂的II期試驗中，將veliparib加入到順鉑與吉西他濱的聯(lián)合化療中。在50名III／IV期未經(jīng)治療的PC和種系BRCA1／2或PALB2突變的患者中進行了評估，兩組均顯示出較高的抗腫瘤活性，聯(lián)合組的疾病控制率（DCR）為100％，而單純化療組為78．3％（p＝0．02），但ORR無顯著差異（聯(lián)合組和化療組分別為74．1％和65．2％；p＝0．055）。相反，聯(lián)合組血液學毒性顯著增加。

Rucaparib

單臂II期RUCAPANC臨床研究調查了口服PARPi－rucaparib（600 mg，每日兩次）對19例局部晚期／轉移性PC患者的療效和安全性，這些患者中含有種系或體細胞BRCA1／2突變。Rucaparib表現(xiàn)出可接受的毒性特征，ORR為15．8％，DCR為31．6％。

在另一項單臂II期臨床試驗中，rucaparib作為維持性單藥療法進行研究，納入晚期胰腺癌患者，患者中存在BRCA1／2或PALB2突變。同樣，該藥物顯示出令人鼓舞的抗腫瘤活性和安全性，中位PFS為9．1個月，ORR為36．8％，89．5％的患者達到DCR≥8周。

Talazoparib

Talazoparib是一種新型、有效的口服PARPi。在劑量遞增的I期試驗中，Talazoparib在晚期實體瘤和種系BRCA1／2突變患者中表現(xiàn)出良好的耐受性和抗腫瘤活性，在20例晚期PC患者中ORR為20％。

目前有多種PARPi正在進行的單獨使用或與不同藥物聯(lián)合使用治療晚期PC患者的研究。

MEK抑制劑

RAS／RAF／MEK／ERK有絲分裂原激活蛋白激酶（MAPK）級聯(lián)反應與PC的發(fā)病機制密切相關，尤其是在含有RAS或BRAF突變的腫瘤中。

Trametinib是一種口服的選擇性絲裂原／細胞外信號相關激酶（MEK）1／2酪氨酸激酶抑制劑，在1期臨床試驗中，作為PC的單一療法顯示出適度的抗腫瘤活性。隨后，在一項隨機II期臨床試驗中，將其與吉西他濱的聯(lián)合治療與吉西他濱單藥治療進行了比較，然而，兩組患者在中位OS、PFS和ORR方面沒有差異。另一種MEK1／2抑制劑pimasertib的結果也令人失望。

在可能的耐藥機制中，表皮生長因子受體（EGFR）過度激活，通過反饋激活AKT－PI3K途徑阻止細胞凋亡，這個概念產(chǎn)生了對MEK和EGFR進行雙重阻斷的想法。一項單臂II期試驗在46名經(jīng)多次治療的晚期PC患者中測試了EGFR抑制劑erlotinib和MEK抑制劑selumetinib的聯(lián)合作用。然而，效果甚微，沒有客觀響應，僅有41％的患者SD持續(xù)時間≥ 6周，和癌胚抗原（CEA）水平下降（38％）。

在本試驗失敗后，在一項II期試驗中，雙阻斷策略集中在MEK和AKT下游的靶點上，該試驗使用selumetinib聯(lián)合MK－2206（一種選擇性泛AKT抑制劑）或改良FOLFOX（奧沙利鉑和氟尿嘧啶）在轉移性化療難治性PC患者中進行評估。同樣，聯(lián)合治療沒有顯示出預期的療效，實驗組的中位OS和PFS比對照組更短。

EGFR抑制劑

EGFR是一種跨膜酪氨酸激酶受體，EGFR的過度表達經(jīng)常發(fā)生在晚期PC中。EGFR的突變是非小細胞肺癌的預測因素，但同樣的狀態(tài)是否在PC中存在尚不清楚。在一項III期臨床試驗中，在569例晚期PC患者中檢測了吉西他濱聯(lián)合EGFR抑制劑erlotinib的效果。聯(lián)合給藥組的中位OS（6．24個月vs 5．91個月；HR0．82；CI 95％ 0．69－0．99；p＝0．038）和PFS（3．75個月vs 3．55個月；HR 0．77；CI 95％ 0．64－0．92；p＝0．004）都略有延長，但是具有顯著性差異。

為了探索erlotinib的進一步效果，III期LAP07臨床試驗招募了449名晚期PC患者，在之前的隨機階段接受化療或放化療，然后單獨使用吉西他濱或與erlotinib聯(lián)合治療。結果令人失望，兩組之間沒有差異，導致中期分析無效而中止試驗。

隨后的一項試驗分析了吉西他濱和erlotinib聯(lián)合治療在88例轉移性PC患者中的療效，這些患者中包含EGFR的突變患者，突變涉及外顯子20（50％）、外顯子19（37％）、外顯子21（10％）和外顯子18（3％）。相比單純化療組，聯(lián)合給藥組無論是在中位PFS（3．8個月vs．2．4個月；p＜0．001）或OS（7．2個月對4．4個月；p＜0．001）方面都有改善。攜帶EGFR突變的患者從聯(lián)合治療中獲益最大，相比EGFR野生型患者，中位PFS（5．9個月vs 2．4個月；p＝0．004）和OS（8．7個月 vs 6．0個月；p＝0．044）更長。最常見的突變是外顯子20中的L778P，占所有突變的24％。

此外，對于EGFR的單克隆抗體，最近的一項薈萃分析評估了四項在晚期PC患者中測試cetuximab的隨機對照試驗，結果與對照組相比，在OS、PFS和ORR方面均沒有顯著差異。

另一種EGFR靶向人源化單克隆抗體nimotuzumab與吉西他濱在18例晚期PC患者的一線治療進行了測試。結果ORR為11．1％，DCR為55．6％，中位PFS和OS分別為3．71個月和9．29個月。最近，在一項雙臂的臨床IIb期試驗中（NCT00561990），在186名晚期KRAS野生型PC患者中，nimotuzumab和吉西他濱聯(lián)合給藥作為一線治療提高了1年生存期的比率（34％ vs 19％，HR 0．69；P＝0．03）。

KRAS靶向制劑

Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）是RAS家族蛋白的一種亞型，是一種具有GTPase活性的小細胞質蛋白。KRAS是PC中最常見的基因組改變，占90％以上的病例。激活該癌基因的突變可促進細胞生長、增殖和存活，并在致癌過程中具有重要作用。98％的KRAS突變發(fā)生在外顯子2（密碼子12），G12D和G12V是最常見的突變，其次是G12A／C／S（各2％）和G12L／F（＜1％）。

由于KRAS突變在PC中的普遍性，靶向KRAS或其下游通路可能在PC中至關重要。然而，開發(fā)有效的KRAS抑制劑是腫瘤學研究中最具挑戰(zhàn)性的目標之一。令人鼓舞的是，最近已開發(fā)出幾種結合KRAS的小分子（例如Sotorasib、Adagrasib）在各種癌癥類型中顯示出良好的抗腫瘤作用。這給一小部分攜帶G12C突變的PC患者帶來希望。

目前，有多個正在進行的臨床試驗，正在評估針對KRAS突變的PC的多種策略。

靶向腫瘤微環(huán)境

PC具有獨特的腫瘤微環(huán)境，其特征是存在致密和異質性基質，主要由具有不同功能的細胞組成，如成纖維細胞、肌成纖維細胞、免疫細胞和胰腺星狀細胞、血管、細胞外基質和可溶性蛋白質。這些成分共同促進腫瘤生長和轉移擴散，并在腫瘤血管內施加高靜壓力，這可能限制細胞運輸，特別是免疫細胞的運輸。因此，靶向腫瘤微環(huán)境可能是克服耐藥性和促進PC免疫浸潤的有效策略。

Hedgehog（Hh）信號是胚胎發(fā)生過程中的一個重要途徑。它由Sonic Hh（SHh）、IndianHh和Desert Hh、受體蛋白PTCH 1、PTCH 2和SMO以及轉錄因子（Gli1、Gli2和Gli3）組成。Hh途徑在PC的發(fā)生中起著關鍵作用。Hh信號的維持有利于異常增殖，而SHh激活胰腺星狀細胞，通過產(chǎn)生細胞因子、趨化因子、生長因子和過量的細胞外基質促進結締組織增生和缺氧微環(huán)境。由此產(chǎn)生的微環(huán)境有利于腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，以及腫瘤的侵襲、轉移、免疫逃逸和治療抵抗。

在一項Ib／II期試驗中，對SMO拮抗劑Vismodegib與吉西他濱聯(lián)合應用進行了評估，納入了106名先前未經(jīng)治療的PC患者，但與安慰劑相比，其未能改善化療藥物的療效。

此外，另一種SMO拮抗劑saridegib在1期試驗中與5－氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、伊立替康和奧沙利鉑（FOLFIRINOX）聯(lián)合使用，隨后在2期試驗中與吉西他濱聯(lián)合使用，這兩項試驗均在先前未經(jīng)治療的晚期PC患者中進行。盡管I期試驗報告了抗腫瘤活性和可接受安全性的早期證據(jù)，但在II期研究中顯示出實驗藥物的有害影響，導致在初步分析后中止試驗。

聚乙二醇透明質酸酶α（PEGFH20）在臨床前的動物模型中被證明可以在TME中降解透明質酸，從而增加對癌細胞的藥物輸送。在一項II期試驗中研究了PEGPH20，該試驗納入了279名先前未經(jīng)治療的PC患者，隨機分為蛋白結合型紫杉醇和吉西他濱（含或不含PEGPH20）。實驗組中位PFS顯著增長（p＝0．049），ORR提高（45％ vs 31％），但沒有記錄OS的益處。

TGF－β是PC的另一個潛在靶點，因為其能夠促進細胞生長、上皮細胞向間充質細胞轉化、細胞外基質重塑和免疫抑制。Galunisertib是一種I型TGF－β受體抑制劑，在Ib／II期試驗中與吉西他濱聯(lián)合使用，作為晚期PC的一線治療。在II期部分，156名患者被隨機分為兩組，一組接受Galunisertib治療，另一組接受安慰劑治療。中位OS在安慰劑組為7．1個月，在galunisertib組為8．9個月，藥物耐受性良好。

JAK／STAT抑制劑

Janus激酶／信號轉導子和轉錄激活子（JAK／STAT）途徑參與多種分子的信號轉導，包括細胞因子、白細胞介素和生長因子。人類有四個JAK家族成員（JAK1、JAK2、JAK3和TYK2）和七個STAT家族成員（STAT1－4、STAT5A、STAT5B和STAT6）。JAK／STAT通路在癌癥中經(jīng)常發(fā)生變化，主要是由于STAT3和STAT5A／B的上調，在細胞增殖、凋亡、代謝變化、EMT和促進免疫抑制反應中起著重要作用。

口服STAT3抑制劑Napabucasin在一項Ib／II期試驗中表現(xiàn)出良好的活性，該試驗納入了59名轉移性PC患者，與蛋白結合型紫杉醇和吉西他濱聯(lián)合使用。DCR為78％，包括2個CR（3．4％）和26個PR（44．1％）。PFS和OS的中位數(shù)分別為7．1個月和9．6個月。在50名可評估患者中，DCR為92．0％，ORR為56％，未發(fā)生劑量限制性不良事件。

基于這些結果，后續(xù)又開始一項隨機III期研究，評估納Napabucasin聯(lián)合蛋白結合型紫杉醇和吉西他濱作為轉移性PC患者一線治療的療效和安全性。不幸的是，經(jīng)過中期分析后，試驗因無效而終止。

Ruxolitinib是一種JAK1／2抑制劑，在兩項隨機III期試驗中與卡培他濱聯(lián)合使用，在一線治療后出現(xiàn)疾病進展的晚期PC患者中進行試驗。在進行中期分析后，該研究再次因無效而終止。目前，還有JAK1抑制劑itacitinib正在與pembrolizumab聯(lián)合用于晚期實體瘤（包括PC）的評估中。

NTRK抑制劑

原肌球蛋白受體激酶（TRK）家族包括三種跨膜蛋白受體（TrkA、TrkB和TrkC，分別由NTRK1、NTRK2和NTRK3基因編碼），它們調節(jié)神經(jīng)元發(fā)育和功能的許多方面。涉及NTRK1／2／3基因的染色體易位導致TRK激酶的組成性激活和異常表達。

最近，針對NTRK融合陽性腫瘤的特異性靶向治療已經(jīng)出現(xiàn)。Larotretinib是一種高選擇性口服TRK抑制劑，在3項單臂臨床試驗中進行了測試，共納入55名TRK融合陽性癌癥患者。結果令人鼓舞；ORR為75％，1年后仍有71％的持續(xù)應答和55％的無進展患者。唯一的一名PC患者達到PR，DOR和PFS未達到。

基于這些結果，2018年11月，F(xiàn)DA批準Larotretinib用于治療NTRK融合陽性腫瘤的成人和兒童患者。

靶向腫瘤代謝

癌細胞表現(xiàn)出大量的代謝修飾，例如pH穩(wěn)態(tài)的改變以及離子轉運系統(tǒng)的相關修飾，這可能是治療的潛在靶點。在PC中，驅動細胞生長的基因突變，如KRAS，已被證明會改變代謝途徑。

Devimistat是丙酮酸脫氫酶和α－酮戊二酸脫氫酶的選擇性抑制劑，這兩種酶是腫瘤細胞三羧酸循環(huán)的關鍵酶。三羧酸代表了對DNA損傷劑的抗性來源，因此，使用devimistat可能增強腫瘤對化療藥物（如鉑衍生物）的敏感性。一項I期試驗測試了devimistat和改良FOLFIRINOX聯(lián)合應用在轉移性PC患者中的療效和安全性，ORR為61％，包括3個CRs�；谶@些結果，目前正在對轉移性PC患者進行改良FOLFIRINOX聯(lián)合devimistat的III期試驗。

羥基氯喹作為一種潛在的抗腫瘤藥物來源于其對細胞自噬的抑制作用。細胞自噬可以通過細胞內細胞器的分解代謝支持腫瘤后期生長，為腫瘤增殖提供營養(yǎng)。一項II期試驗將羥基氯喹作為單藥治療轉移性PC患者，但未能證明抗腫瘤活性。

另外一項II期試驗評估了將羥基氯喹加入吉西他濱／蛋白結合型紫杉醇作為晚期PC患者的一線治療。該研究未能證明羥基氯喹對OS的益處，但與單純化療相比，實驗組的ORR顯著提高（38．2％ vs 21．1％，p＝0．047）。

最近，一項II期研究探索了在吉西他濱／蛋白結合型紫杉醇中加入大劑量羥基氯喹作為可切除PC患者的術前治療。該研究證明，與單純化療組相比，羥基氯喹加化療組的病理性腫瘤反應顯著改善（p＝0．00016）。目前，還有一些試驗正在進行中，目的是評估羥基氯喹在PC中不同組合的療效。

免疫療法

眾所周知，PC對免疫治療無效，主要是由于免疫抑制性TME，其特征是缺乏高質量的腫瘤浸潤效應T細胞以及作為免疫細胞浸潤屏障的異質致密基質。

目前，PC免疫治療的唯一潛在目標人群是微衛(wèi)星高不穩(wěn)定性（MSI－H）腫瘤患者亞群，其中免疫檢查點抑制劑pembrolizumab顯示了令人滿意的ORR。然而，該亞組僅代表一小部分（小于1％）PC患者。

在一項II期試驗中，評估了抗CTLA－4單抗ipilimumab對27例局部晚期或轉移性PC患者的療效，但沒有任何生存益處。最近的一項II期試驗評估了使用抗CTLA4和抗PD－L1藥物的雙重免疫檢查點阻斷策略，同樣沒有令人鼓舞的結果。隨后在一項Ib／II期試驗中評估了使用標準化療（吉西他濱加蛋白結合型紫杉醇）并添加PD－1抑制劑pembrolizumab的聯(lián)合策略，中位OS和PFS分別為9．1個月和15．0個月，但試驗未達到其主要終點，即＞15％的CR率。最近一項II期試驗評估了雙重免疫檢查點阻斷聯(lián)合一線化療，接受durvalumab聯(lián)合tremelimumab結合標準化療，不幸的是，免疫檢查點抑制劑的添加并未導致OS、PFS或ORR中位數(shù)的顯著改善。

ICI與腫瘤疫苗的結合也正在探索中。GVAX是一種全細胞疫苗，由輻照過的異基因PC細胞組成，通過基因工程可分泌粒細胞－巨噬細胞集落刺激因子，似乎可將腫瘤從非免疫原性轉化為免疫原性。此外，其給藥導致免疫檢查點分子（如PD－1和PD－L1）的上調，表明其與ICI的潛在協(xié)同作用。在一項II期試驗中，與單獨使用ipilimumab相比，ipilimumab加GVAX似乎在中位OS方面產(chǎn)生了益處，盡管沒有達到統(tǒng)計學意義。

Algenpantucel－L是一種異基因PC疫苗，由兩個人類PDAC細胞系（HAPa－1和HAPa－2）組成，通過使用逆轉錄病毒轉移小鼠αGT基因以表達α半乳糖。Algenpantucel－L作為化療和放療的輔助治療在70例PC切除患者中進行了測試，algenpantucel－L的加入改善了無病生存率（DFS）和OS。然而，后續(xù)的III期試驗并未證實先前的發(fā)現(xiàn)。

吲哚胺2，3雙加氧酶（IDO）是一種色氨酸分解代謝酶，在外周免疫耐受的正常調節(jié)以及免疫治療抵抗機制中起著關鍵作用。一項I期研究表明，IDO抑制劑indoximod與吉西他濱／蛋白結合型紫杉醇聯(lián)合化療具有良好的抗腫瘤活性。33例轉移性PC患者的ORR為37％（包括1 例CR）。

趨化因子及其受體CCL2／ CCR2軸驅動腫瘤微環(huán)境中的趨化抗性和免疫抑制機制。因此，CCR2阻斷可能是一種有希望的PC免疫治療策略。PF－04136309是一種CCR2抑制劑，與FOLFIRINOX聯(lián)合應用于邊緣可切除和局部晚期PC患者，ORR達到49％。最近，一項Ib期研究在21名先前未經(jīng)治療的晚期PC患者中測試了PF－04136309與標準化療的聯(lián)合作用。然而，抗腫瘤活性與單純化療獲得的活性相似（ORR 23．8％），并且觀察到相對較高（24％）的肺毒性，這引起了對這種聯(lián)合用藥安全性的擔憂。

目前，有多個正在進行的臨床試驗，正在評估免疫療法治療PC的多種策略。