前言

在過去的20年里，CAR－T細(xì)胞療法從概念性的驗證試驗到目前上千個注冊的臨床試驗，經(jīng)歷了翻天覆地的變化。2017年，美國食品藥物監(jiān)督管理局（FDA）首次批準(zhǔn)了兩種CAR－T療法，即tisagenlecleucel（Kymriah?）和Axicabatagene ciloleucel（Yescarta?），分別用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。到目前為止，已有5種CAR－T療法得到了批準(zhǔn)。CAR－T療法作為癌癥治療方面革命性的生物技術(shù)產(chǎn)品，展現(xiàn)出未來征服癌癥的卓越潛力。

在過去的幾年里，中國越來越多的臨床試驗旨在評估CAR－T療法的安全性和有效性。僅次于美國，中國是CAR－T療法研究的主要力量，在全球臨床試驗中貢獻(xiàn)了約33％。迄今為止，中國國家藥品監(jiān)督管理局（CNDA）已批準(zhǔn)30種以上的CAR－Ts產(chǎn)品進(jìn)行臨床試驗，其中包括靶向CD19、BCMA和glypican3（GPC3）等的CAR－Ts。

目前，中國在CAR－T療法創(chuàng)新策略方面發(fā)揮著不可或缺的作用。雞尾酒療法和多靶點CAR－T治療的概念擴(kuò)大了腫瘤抗原的覆蓋范圍，提高了腫瘤細(xì)胞的清除率。此外，CAR－Ts可以與干細(xì)胞聯(lián)合使用，為更有效的CAR－T療法鋪平道路。

全球CAR－T臨床試驗概況

在近20年的時間里，在clinicaltrials上總共有上千個注冊的臨床試驗，其中有627項處于活躍狀態(tài)。在這些活躍的臨床試驗中，390項試驗（40．7％）處于第1階段，221項試驗（23．1％）處于第1／2階段或第2階段，10項處于第2／3階段或第3階段。

從2007年開始，CAR－T／TCR－T細(xì)胞療法的臨床試驗開始緩慢增長，從2013到2020年，細(xì)胞免疫療法經(jīng)歷了跨越式的加速增長。

盡管所有療法的啟動試驗數(shù)量都有所增加，但CAR－T試驗數(shù)量的增長速度明顯更快，從2013年到2020年底，CAR－T試驗的啟動年復(fù)合增長率為38．7％，而其他療法為25．6％。

中國CAR－T臨床試驗概況

截止2020年6月9日，中國有334項CAR－T臨床試驗，占94％，這些試驗主要在北京（58家）、廣東�。�46家）、上海市（39家）、江蘇省（36家）和浙江�。�24家）。從2013年到2020年，CAR－T治療血液學(xué)和實體癌的試驗數(shù)量大幅增加。

雖然大多數(shù)中國臨床試驗是1期（132）和1／2（121）期研究，但第2（17）期和第2／3（5）期研究的出現(xiàn)標(biāo)志著CAR－T治療成熟的開始，預(yù)示著其在未來幾十年內(nèi)有廣泛應(yīng)用的潛力。

CAR－T的結(jié)構(gòu)和靶標(biāo)

除了CD19，CAR－T療法臨床上最常見的靶標(biāo)還包括BCMA，CD22等，BCMA的試驗從2016年的7項試驗增加到2020年的85項，在治療多發(fā)性骨髓瘤的試驗中取得了令人鼓舞的結(jié)果。

自2013年以來，招募不同實體瘤患者的全球CAR－T臨床試驗數(shù)量迅速增加。針對實體瘤的靶點包括60多種抗原或癌蛋白，最常見的靶向抗原是NY－ESO－1、間皮素、EGFRvIII、GD2、HER2和MUC1。最常見的靶向組織類型是腦和神經(jīng)組織癌（52項）、肝癌（42項）、女性生殖系統(tǒng)癌（37項）和肺癌（31項）。

在中國注冊的試驗都沒有使用第一代CAR，相比之下，第二代CAR是目前最受歡迎的選擇，其次是新穎的第四代（4SCARs）和第三代。最常見的共刺激域是4－1BB，其次是CD28和4－1BB的組合。

從2013年起，CAR－T療法在中國已應(yīng)用于HMs和實體瘤。大多數(shù)臨床試驗集中在白血�。�45％）和淋巴瘤（41％），但用于MM的CAR－T治療的比例（14％）正在迅速增長。相反，CAR－T治療實體腫瘤的臨床試驗比例，包括肝癌（20％）、胰腺癌（14％）和膠質(zhì)瘤／膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（12％），繼續(xù)以適度的速度增長。

除了用于治療腫瘤外，CAR－Ts還被用于其他臨床領(lǐng)域，如獲得性免疫缺陷綜合征（NCT03240328，NCT03980691）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡（NCT03030976）和視神經(jīng)脊髓炎（NCT03605238）。

對于治療HMs，CD19、BCMA和CD22是CAR－T治療的常用靶點，而間皮素（MSLN）是實體瘤最常用的CAR－T靶點。

中國CAR－T面臨的挑戰(zhàn)與應(yīng)對

中國在CAR－T領(lǐng)域投入了相當(dāng)大的努力，但臨床結(jié)果卻進(jìn)展緩慢。導(dǎo)致療效有限的原因有三個：（1）致密的腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)阻礙了CAR－T細(xì)胞的進(jìn)入；（2）含有免疫抑制細(xì)胞和分子的腫瘤微環(huán)境抵消了CAR－Ts的活性；（3） 靶癌細(xì)胞中抗原的表達(dá)通常是異質(zhì)的。此外，不良反應(yīng)如靶向非腫瘤毒性，也不容忽視。

在尋求突破的過程中，中國科學(xué)家采用了一系列策略。首先，用sPD－1或IL－12的分泌域修飾CAR結(jié)構(gòu)，防止免疫逃避，增強(qiáng)CAR－Ts的細(xì)胞毒性。其次，為了減輕“靶向、非腫瘤”毒性，研發(fā)了雙受體CAR修飾T細(xì)胞，以精確定位于腫瘤細(xì)胞，并對腫瘤細(xì)胞具有有效的細(xì)胞毒性。面對新出現(xiàn)的和現(xiàn)有的障礙，更多的研究正在進(jìn)行，以實現(xiàn)CAR－Ts的最大功效。

中國CAR－T治療的新策略

雞尾酒療法

在我國，對多CAR－Ts雞尾酒療法的研究主要采用兩種治療方案。第一種方案是同時輸注CAR－Ts，而第二種方案則是根據(jù)患者的病情，以1－6個月的間隔進(jìn)行CAR－Ts的連續(xù)輸注。大多數(shù)CAR－T臨床試驗的目的是同時將兩種類型的CAR－Ts注入患者體內(nèi)，雞尾酒療法的報告表明CD22－CAR－Ts通常與CD19－CAR－Ts相匹配。在大多數(shù)情況下，有效率是相當(dāng)可觀的，而毒性仍然是可控的。值得注意的是，與其他單次CAR－T試驗相比，CD19－CAR－T和BCMA－CAR－T聯(lián)合輸注治療R／R－MM的療效顯著且持久。

CAR－T療法與HSCT的聯(lián)合應(yīng)用

有人認(rèn)為，自體干細(xì)胞移植（ASCT）介導(dǎo)的患者免疫環(huán)境重塑會刺激CAR－Ts的增殖。有研究報道了一種串聯(lián)ASCT療法，然后用CD19 CAR－T和BCMA CAR－T聯(lián)合輸注治療R／R MM。對于所有9名登記的患者，不良事件是可逆的和可控的，并且短期預(yù)后得到了顯著改善。CR和VGPR由移植后的5／9上升到CAR－T治療后的9／9，骨髓MRD從37．5％上升到66．7％。比較長期結(jié)果的進(jìn)一步研究正在進(jìn)行中。

多靶點CAR－T療法

CAR－Ts的多受體結(jié)構(gòu)可以通過多種途徑實現(xiàn)，如不同的CAR－T細(xì)胞系的共培養(yǎng)、具有多種類型scFv結(jié)構(gòu)域的復(fù)合CARs（cCARs）以及在一個T細(xì)胞中表達(dá)TanCARs。

在中國，不同CAR－T細(xì)胞系的共培養(yǎng)已被用于臨床雞尾酒療法，并取得了相當(dāng)?shù)寞熜�。然而，cCAR－T仍然處于實驗室階段。TanCAR－T療法正逐漸轉(zhuǎn)化為臨床試驗，據(jù)報道，在HSCT后復(fù)發(fā)的ALL患者中，用同時靶向CD19和CD22的雙特異性CARs設(shè)計的單倍體相合TanCAR－Ts可誘導(dǎo)持久的MRD陰性緩解。

其他聯(lián)合療法

在最近的中國臨床實踐中，CAR－T療法與化療、檢查點抑制劑、免疫制劑甚至放療相結(jié)合。例如，在CAR－T輸注前通常采用淋巴清除化療，以減輕腫瘤負(fù)擔(dān)，從而減輕CRS的嚴(yán)重程度。

展望

總之，CAR－T療法在中國發(fā)展迅速，顯示出可管理的安全性和顯著的療效。從數(shù)量上講，中國的試驗數(shù)量是世界上最多的，擴(kuò)大了疾病和靶抗原的覆蓋范圍。在治療HMs方面，以CD19、CD22和BCMA為靶點的CAR－Ts治療HMs顯著改善了患者的預(yù)后和生活質(zhì)量。相比之下，CAR－T療法在實體瘤治療方面進(jìn)展緩慢。

為了尋求一種更可行、覆蓋范圍更廣的CAR－T療法，中國研究人員致力于探索CAR結(jié)構(gòu)和CAR－T療法的創(chuàng)新用途。新的靶抗原正在被制備以用于更廣泛的應(yīng)用，例如用于急性髓細(xì)胞白血病的FLT3或CLL1－CD33，以及用于HL的CD30。

對CAR結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，包括人源化或全人源CARs、帶有“安全開關(guān)”的CARs、具有高親和力抗原識別域的CARs、多靶向CARs、結(jié)合抗凋亡域的CARs、具有共刺激配體的CARs和具有細(xì)胞因子分泌域的CARs，可提高CAR的療效并降低其毒性CAR－T療法。

另外，雞尾酒療法、CAR－T與HSCT聯(lián)合應(yīng)用、CAR－T與化療、放療或免疫制劑的聯(lián)合應(yīng)用等優(yōu)化策略，可以提高目前的療效，克服復(fù)發(fā)的障礙。

參考文獻(xiàn)：

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2． CAR－T cells： the Chinese experience． Expert Opin Biol Ther． 2020 Nov；20（11）：1293－1308．

3． clinicaltrials．gov

       原文標(biāo)題 : 與世界的對話：崛起中的中國CAR-T