HER2 ADC江湖，足夠熱鬧，也足夠殘酷。

熱鬧，暫且只是DS-8201一個(gè)人的。

從上市之日起，DS-8201就以“龍卷風(fēng)摧毀停車場”之勢，拿下了乳腺癌、胃癌領(lǐng)域的多個(gè)適應(yīng)癥。2023年一季度，DS-8201銷售額已達(dá)到5.1億美元，超越第二代HER2 ADC 藥物T-DM1指日可待。

殘酷，目前是其它HER2 ADC的專屬。在DS-8201乘風(fēng)破浪的時(shí)候，其他的HER2 ADC日子過的苦哈哈。

T-DM1走上衰退之路，SYD985更是上市遇阻。

5月15日，Byondis公司表示，F(xiàn)DA未允許其HER2 ADC藥物SYD985上市，而是提出需要更多的信息來支持審批決定。

雖然，這并不意味著SYD985就此失敗，但顯然充滿了更多變數(shù)。

Byondis并未言明原因，不過DS-8201的問世與SYD985的悲慘命運(yùn)，脫不了干系。

并且，可以確定的說，在HER2 ADC的熱潮下，SYD985是第一個(gè)遭遇監(jiān)管挑戰(zhàn)的HER2 ADC，卻不會(huì)是最后一個(gè)。

FDA一盆冷水澆下來，或許預(yù)示著，HER2 ADC入局者們的風(fēng)暴加速降臨了。

/ 01 / 被拒之門外的挑戰(zhàn)者

在豪杰輩出的HER2 ADC領(lǐng)域，SYD985的名頭并不響亮，卻是當(dāng)之無愧的元老。

早在2014年10月，SYD985就在clinicaltrials平臺(tái)上注冊了一期臨床試驗(yàn)，與大部分國內(nèi)玩家相比，SYD985在HER2的布局并不遲。

不止是速度，在藥物的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)上，SYD985也與DS-8201一樣，在連接子和毒素上做出了自己的巧思。

SYD985的研發(fā)基于自有ByonZine技術(shù)平臺(tái)，能夠讓藥物在血液循環(huán)中保持穩(wěn)定。從結(jié)構(gòu)上來看，SYD985通過可降解的val-cit連接子將DNA烷化劑杜康霉素與彈頭曲妥珠單抗相連接。

在彈頭的選擇上，SYD985與大部分HER2 ADC一樣，使用了曲妥珠單抗。在毒素上，SYD985則采用了duocarmycin，它可以與DNA小溝結(jié)合破壞細(xì)胞和核酸結(jié)構(gòu)，以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

更重要的是，duocarmycin衍生物作為前藥，僅在腫瘤中被激活，到達(dá)體內(nèi)循環(huán)時(shí)半衰期很短，理論上來說這可以減少了藥物的全身毒性。

在藥物抗體比（DAR）這一指標(biāo)上，與目前大多數(shù)ADC藥物相比，SYD985的DAR較低，僅為2.8。Byondis公司表示較低的藥物抗體比，能夠減少ADC藥物的副作用。

當(dāng)然，ADC攜帶的子彈變少了，藥物打擊效果自然也有所下降。不過，SYD895具有的旁殺效應(yīng)，在一定程度上也改善了這一問題�？偟膩碚f，SYD985并沒有抄誰的作業(yè)，屬于一款新型ADC。

但是，布局早、結(jié)構(gòu)新和藥物能否獲批上市之間并不存在著決定關(guān)系。即便作為一款A(yù)DC新藥，SYD985仍然遭到了FDA的無情拒絕。

5月15日，Byondis宣布，收到FDA就SYD985的生物制品許可申請(qǐng)發(fā)出的完整回復(fù)函（CRL）。雖然Byondis只提到，F(xiàn)DA需要更多的信息來支持審批決定。

但通過對(duì)SYD985的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行復(fù)盤，我們不難發(fā)現(xiàn)SYD985的上市遭遇暫停并非沒有預(yù)兆。

/ 02 / 打不過的DS-8201

如果一句話簡單概括SYD985的上市被拒，那應(yīng)該是“既生瑜，何生亮”。

SYD985申請(qǐng)的適應(yīng)癥是，HER2陽性不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

在2017年SYD985布局這一適應(yīng)癥時(shí)，這一適應(yīng)癥還屬于未滿足的臨床需求。2018年，SYD985還獲得了FDA授予的快速通道資格。

但是到了2019年，DS-8201獲FDA批準(zhǔn)上市的適應(yīng)癥，與SYD985撞車了。

當(dāng)時(shí)DS-8201獲得的是加速批準(zhǔn)，針對(duì)這一適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)結(jié)果也還未完整出爐，或許是抱著“搏一搏，摩拜變摩托的心理”，SYD985的臨床試驗(yàn)并未就此停止。

2021年9月，SYD985公布了名為TULIP的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，這一試驗(yàn)比較了SYD985與醫(yī)生選擇的方案（PC）治療方案，治療HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的效果。

結(jié)果顯示，SYD895達(dá)到了主要和次要臨床終點(diǎn)。具體而言，在無進(jìn)展生存期這一主要終點(diǎn)上，SYD985組為7.0個(gè)月，PC組為4.9個(gè)月。在次要終點(diǎn)總生存期上，SYD985組為20.4個(gè)月，PC組為16.3個(gè)月，可以看到SYD985為患者帶來了4個(gè)月的生存期改善。

值得注意的是，總生存期這一指標(biāo)的P值為0.153（0.05的P值通常被認(rèn)為是可接受錯(cuò)誤的邊界水平），這也意味著與對(duì)照組相比SYD985帶給患者的生存期改善并不顯著。

雖然臨床數(shù)據(jù)并不算驚艷，但2022年7月，Byondis還是向FDA遞交了SYD895的上市申請(qǐng)。尷尬的是，就在2022年12月，DS-8201公布了DESTINY-Breast 02臨床試驗(yàn)的完整結(jié)果。

同樣是針對(duì)HER2陽性不可切除和轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，在主要終點(diǎn)無進(jìn)展生存期上，DS-8201組為17.8個(gè)月，醫(yī)生選擇的療法組為6.9個(gè)月。在次要終點(diǎn)上，DS-8201組與醫(yī)生選擇的療法組的總生存期為 39.2 vs 26.5 個(gè)月。

沒有對(duì)比就沒有傷害。

雖然這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)并非頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)，但也不難看出，與DS-8201能為患者帶來的超長生存期改善相比，SYD985的表現(xiàn)平平。

/ 03 / 未被臨床驗(yàn)證的安全性

當(dāng)然了，DS-8201也并非完美，因?yàn)殚g質(zhì)性肺炎這一不良反應(yīng)，DS-8201也遭到不少詬病。如果SYD985能夠有更好的安全性，或許也有機(jī)會(huì)突圍。此前，Byondis也曾表示SYD985的賣點(diǎn)是更好的安全性。

但我們發(fā)現(xiàn)，就安全性而言SYD985的表現(xiàn)也并沒有更好。

具體來說，SYD985主要的安全問題在于眼毒性，有38.2%的患者出現(xiàn)了角膜炎、結(jié)膜炎。同時(shí)，SYD985與DS-8201一樣存在著間質(zhì)性肺炎問題，有7.6%的患者出現(xiàn)了間質(zhì)性肺炎，更是有兩位患者因此死亡。

更重要的是，SYD985的藥物治療窗較窄。藥物治療窗，是指藥物濃度太低不產(chǎn)生治療效應(yīng)，濃度太高則產(chǎn)生難以耐受的毒性。在這兩個(gè)濃度之間限定一個(gè)合理治療區(qū)域，該濃度區(qū)域常稱為“治療窗”。

通常來說，治療窗越窄，也就意味著用藥劑量或血藥濃度一旦出現(xiàn)小的差異，就可能導(dǎo)致治療失敗或嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

像DS-8201的劑量最高能爬坡到8mg/kg，而與DS-8201相比，SYD985的治療窗還要窄得多。

在SYD985的一期臨床試驗(yàn)中，在1·5 mg/kg 隊(duì)列有一名患者因?yàn)榧膊∵M(jìn)展死亡，而藥物劑量達(dá)到2·4 mg/kg時(shí)，就發(fā)生了劑量限制性毒性作用，一名患者因?yàn)榉窝姿劳�。最終，SYD985選擇了1.2mg/kg作為用藥劑量。

總體而言，藥物效果一般、安全性也一般，針對(duì)的也不是未滿足的臨床需求。在這種情況下，SYD985上市遇阻也就不難理解了。

/ 04 / ADC亂戰(zhàn)中的護(hù)身符

過去的兩年時(shí)間里，ADC賽道一度是創(chuàng)新藥領(lǐng)域中熱度最高的地方。

越來越大的ADC交易額、越來越多的ADC交易案例，一度讓每個(gè)身處其中的人對(duì)ADC賽道“上頭”，不管是傳統(tǒng)藥企還是Biotech都紛紛加入到了ADC的研發(fā)隊(duì)列中。

但很顯然，并不算每個(gè)ADC都會(huì)有未來，那些臨床數(shù)據(jù)不夠硬的ADC藥物，最終很難在ADC的亂戰(zhàn)中活到最后。

FDA對(duì)于SYD985的拒絕，便是最好的佐證。雖然，大家對(duì)于DS-8201的問世，將會(huì)將阻礙其他ADC藥物的未來這件事已經(jīng)有預(yù)期。但在ADC的熱潮下，很多人選擇將這種隱憂自動(dòng)屏蔽。

但SYD985的經(jīng)歷，再一次強(qiáng)調(diào)了這一點(diǎn)，在美國市場，HER2 ADC想要上市必須展示出超凡的實(shí)力。

并且可以預(yù)想，F(xiàn)DA對(duì)于ADC的嚴(yán)格把控一定不會(huì)只出現(xiàn)在HER2 靶點(diǎn)上，隨著各靶點(diǎn)的ADC熱度都在升高，未來在trop2、Claudine 18.2這些熱門靶點(diǎn)上，或許也會(huì)上演同樣的劇情：吃飽的只有領(lǐng)頭羊。

回到國內(nèi)來說，眼下國內(nèi)監(jiān)管還未要求藥企以DS-8201作為對(duì)標(biāo)。然而，隨著DS-8201的橫空出世以及越來越多的選手參賽。國內(nèi)監(jiān)管也必將會(huì)提高監(jiān)管的標(biāo)準(zhǔn)，大批量的me too ADC藥物，大概率在也難有未來。

最終，整個(gè)ADC賽道都會(huì)迎來一波“出清”的過程，而只有真正的強(qiáng)者，才能在這場亂戰(zhàn)中，獲得更大的生還可能。

       原文標(biāo)題 : 十年苦旅，一位HER2 ADC老兵的“倒下”