前言

DMD患者的抗病歷程艱難而漫長。盡管已有數(shù)十年的研究，但科學(xué)界仍沒有找到治愈DMD的方法。當(dāng)前的治療策略主要是支持性的，旨在緩解癥狀和改善生活質(zhì)量。

但值得慶幸的是，分子和細(xì)胞醫(yī)學(xué)的最新進(jìn)展已催生了一系列有前景的治療策略，如外顯子跳躍療法、基因替代療法等，這些新策略旨在恢復(fù)抗肌萎縮蛋白的正常表達(dá)，從而改善DMD患者的肌肉功能，DMD患者家庭曙光初顯。

DMD病因分析

DMD（杜氏肌營養(yǎng)不良癥），是一種致命的、多發(fā)于男性的罕見遺傳性精神肌肉疾病。主要病癥是肌肉組織進(jìn)行性地萎縮或變性，患者一般在3-5歲首次出現(xiàn)癥狀，包括肌肉炎癥、纖維化、運(yùn)動(dòng)能力下降等，最終發(fā)展為呼吸/或心臟衰竭等，患者在20歲之前將失去獨(dú)立行走能力，自然病史壽命通常不超過30歲。

從基因遺傳層面來講，DMD是嚴(yán)重的X染色體隱性單基因遺傳病，主要病因是位于染色體Xp21.2上的DMD基因的變異。其中，DMD基因是人體內(nèi)最大的基因，全長220萬個(gè)堿基，含79個(gè)外顯子和78個(gè)內(nèi)含子。因?yàn)樾蛄羞^長，DMD基因轉(zhuǎn)錄時(shí)間非常長，需要超16h。

DMD轉(zhuǎn)錄翻譯后所形成的蛋白質(zhì)稱為dystrophin（抗肌萎縮蛋白），是一種細(xì)胞骨架蛋白，主要分布于心肌和骨骼肌肌纖維膜的胞質(zhì)面，由3685個(gè)氨基酸構(gòu)成。dystrophin的主要作用是在肌肉細(xì)胞中和F-actin等蛋白結(jié)合形成蛋白復(fù)合體，在肌肉收縮和舒張中起到穩(wěn)定細(xì)胞骨架，穩(wěn)定肌膜，防止肌肉損傷的作用，dystrophin在神經(jīng)系統(tǒng)中也可起到穩(wěn)定神經(jīng)肌肉連接的作用。

圖1. dystrophin作用示意

DMD基因片段較長導(dǎo)致其易發(fā)生突變（突變率約為1/10000），且突變方式復(fù)雜多樣。DMD基因的突變失活直接導(dǎo)致dystrophin的缺失，骨骼肌和心肌細(xì)胞因缺少全長的dystrophin時(shí)，細(xì)胞膜將變得不穩(wěn)定，且易在收縮時(shí)受到機(jī)械力的損害，最終出現(xiàn)變性和壞死。

具體來說分為大片段突變（缺失，重復(fù)）和小片段突變（缺失，插入，剪切位點(diǎn)，點(diǎn)突變等）組成。其中，大片段缺失占60%以上，尤其是3-22號(hào)外顯子和45-54號(hào)外顯子區(qū)域的缺失為突變熱點(diǎn)。

圖2. DMD基因突變示意

一般來說，DMD基因的突變會(huì)導(dǎo)致兩類表征：一類是DMD，特征為dystrophin大幅下降低于健康組織的5%，原因是大片段的缺失、閱讀框的改變（out-of-frame）、或無義突變（non-sense）；另一類是BMD（貝克型肌肉營養(yǎng)不良），原因是promoter區(qū)域的突變，內(nèi)含子區(qū)域的突變，閱讀框不變（in-frame）的突變；BMD的臨床表現(xiàn)較輕，發(fā)展相對(duì)緩慢，病程較DMD更長，壽命通常在50歲以上。

當(dāng)前，DMD的確診的金標(biāo)準(zhǔn)是肌肉組織活檢和基因檢測。除了年齡，家族病史等因素，DMD患者的臨床表現(xiàn)還包括肌酐激酶升高、轉(zhuǎn)氨酶升高、肌電圖異常等。

圖3. DMD診斷流程

在過去的 30 年里，由于神經(jīng)肌肉和肺部醫(yī)療護(hù)理水平的顯著提高，DMD 患者的預(yù)期壽命已有大幅度延長。早期和持續(xù)的糖皮質(zhì)激素治療成功地延緩了患者進(jìn)入被動(dòng)臥床狀態(tài)的時(shí)間，而先進(jìn)的輔助呼吸支持技術(shù)也大大降低了與呼吸相關(guān)的死亡率。但是，目前仍然缺乏能夠徹底治愈DMD患者的藥物，只能夠在一定程度上緩解病癥進(jìn)程，延長DMD患者的壽命。

DMD治療策略

相比DM1（全部都是DMPK 3UTR區(qū)域的CTG重復(fù)導(dǎo)致）和FSHD（D4Z4重復(fù)的降低），DMD雖是單基因遺傳病，但基因突變的類型和導(dǎo)致的結(jié)果十分復(fù)雜多樣。

因此，選用藥物的前提是從基因的層面入手，根據(jù)不同病人的突變位點(diǎn)選擇合適的療法，同時(shí)也需要考慮患者的年齡、病程、評(píng)估指標(biāo)和藥物的潛在副作用，還有精準(zhǔn)遞送的可能性等。

當(dāng)前的上市藥品或在研管線的主要目的，就是在條件允許的前提下，在患者的肌肉中恢復(fù)全長或接近全長的dystrophin，以恢復(fù)DMD患者心肌、骼肌、骨骼肌和在肌肉以外的神經(jīng)系統(tǒng)缺少的dystrophin而引發(fā)的行動(dòng)與認(rèn)知障礙等癥狀。

目前，全球獲批用于DMD的藥物包括：糖皮質(zhì)激素，基于PMO的外顯子跳躍療法，RNA通讀療法（小分子藥物），基于AAV的基因治療等。開發(fā)中的新型療法還包括基因編輯，小分子RNA結(jié)合劑等。

表1. 全球獲批DMD藥物概覽

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糖皮質(zhì)激素療法

糖皮質(zhì)激素為機(jī)體內(nèi)極為重要的一類調(diào)節(jié)分子，有著多種功能作用，同時(shí)也是臨床上使用最為廣泛而有效的抗炎和免疫抑制劑。由于DMD病癥伴隨著肌肉的炎癥反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素因此成為了DMD的一線用藥，在臨床上能夠起到了延緩病癥和延長壽命的作用，但糖皮質(zhì)激素的其它活性會(huì)帶來影響患者生活質(zhì)量的副作用。

最早應(yīng)用于DMD治療的是由MSD研發(fā)的潑尼松（Prednisone），又稱為“強(qiáng)的松”，進(jìn)入體內(nèi)后會(huì)在肝臟代謝成為具有活性的潑尼松龍（Prednisolone)。直到2017年，PTC公司開發(fā)的新一代的糖皮質(zhì)激素地夫可特（Deflazacort）上市，臨床數(shù)據(jù)顯示使用Deflazacort比使用Prednisone失去行走能力的時(shí)間更晚（延遲超過2年），并且脊柱側(cè)凸的風(fēng)險(xiǎn)更低。

Santhera開發(fā)的溫和激素vamorolone也屬于糖皮質(zhì)激素，于2023-10-26獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療2歲及以上的杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）患者。其特點(diǎn)為可在保留激素（如潑尼松/潑尼松龍）抗炎效果的同時(shí)，減輕部分由傳統(tǒng)激素帶來的副作用，以此延長 DMD 患者的激素使用時(shí)間，進(jìn)一步減緩病程。

圖4. Vamorolone的臨床藥效（10.1001/jamaneurol.2022.2480）

糖皮質(zhì)激素是目前針對(duì) DMD 最主要的藥物治療手段。但是，糖皮質(zhì)激素只能發(fā)揮抗炎作用，減緩DMD的進(jìn)程，無法解決DMD的根本病因，還可能導(dǎo)致體重增加、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)。

2

外顯子跳躍療法

近十年來，以siRNA和ASO藥物為代表的寡核苷酸藥物的快速發(fā)展，為DMD的治療帶來了外顯子跳躍療法，成為了最有希望的治療方法之一。這類療法主要由Sarepta和Nippon Shinyaku所推動(dòng)，其中Sarepta是DMD領(lǐng)域療法的領(lǐng)導(dǎo)者。

DMD最常見的致病突變是全外顯子缺失或重復(fù)，破壞DMD的開放閱讀框（ORF），導(dǎo)致無功能的蛋白質(zhì)產(chǎn)物，占所有DMD的60-70%。據(jù)估計(jì)，外顯子跳躍的方法可能適用于 55% 的 DMD 致病突變和 80% 的 DMD 致病缺失。

圖5. DMD基因突變概率

外顯子跳躍療法原理是通過寡核苷酸與pre-mRNA相結(jié)合，影響可變剪切，以跳過某個(gè)致病或相鄰的外顯子，恢復(fù)DMD基因的閱讀框，從而表達(dá)一個(gè)截短但保留功能的dystrophin。效果類似于將DMD患者轉(zhuǎn)變成為BMD患者，從而恢復(fù)肌肉功能，延緩病程和延長壽命。

圖6. 外顯子跳躍療法原理

目前共有4款外顯子跳躍療法藥物上市，都屬于PMO結(jié)構(gòu)，即磷酸二酰胺嗎啉代寡聚物。PMO是在傳統(tǒng)ASO上做結(jié)構(gòu)的優(yōu)化迭代：以六元嗎啉環(huán)代替天然DNA和RNA中的五元呋喃糖基環(huán)，每個(gè)嗎啉環(huán)通過電中性的磷酰二胺基連接，而不是通過天然DNA和RNA中帶負(fù)電的磷酸酯連接。每個(gè)磷酰二胺嗎啉亞基均包含一種DNA中的雜環(huán)堿基（腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤或胸腺嘧啶）。

圖7. PMO結(jié)構(gòu)示意

因此，作為寡核苷酸第三代修飾技術(shù)后的PMO（嗎啉）藥物是一類功能強(qiáng)大的寡核苷酸類似物，減少了ASO密集的PS修飾導(dǎo)致的肝腎毒性。通過修飾提高了成藥性和穩(wěn)定性，電荷中性大大降低了蛋白結(jié)合率及脫靶效應(yīng)，半衰期達(dá)到3-5小時(shí)，具有序列特異性強(qiáng)，細(xì)胞內(nèi)活性高，水溶性好，抗核酸酶活性高等優(yōu)點(diǎn)。

上市的四款外顯子跳躍藥物中，三款來自Sarepta，一款來自Nippon Shinyaku；其中，Eteplirsen是第一款上市的該類型藥物，盡管被FDA咨詢委員會(huì)投票否決過，在2016年還是憑借可以使dystrophin含量增加0.28%的替代終點(diǎn)，獲得了FDA加速批準(zhǔn)，在爭議中上市。

圖8. Eteplirsen結(jié)構(gòu)

四款藥物分別針對(duì)外顯子45、51、53，約有29%的DMD患者適用。但從效果上來看，即使PMO相比傳統(tǒng)ASO藥物已有較大改進(jìn)，但四款藥物的治療效果都不盡人意：從數(shù)據(jù)來看，Viltolarsen療效相對(duì)較好，Eteplirsen和Golodirsen臨床數(shù)據(jù)顯示dystrophin的平均表達(dá)量被確定為不到健康水平的1%。

盡管這些化合物恢復(fù)的dystrophin水平較低，但接受Eteplirsen（研究最多的治療 DMD 的外顯子跳躍藥物）治療的臨床試驗(yàn)參與者在至少 4 年的治療期內(nèi)仍能持續(xù)延緩活動(dòng)能力下降的趨勢。

表2.已獲批外顯子跳躍療法臨床數(shù)據(jù)

顯然，外顯子跳躍療法雖然是針對(duì)病因?qū)ΠY下藥，但也具有其局限性，最大的問題是全身遞送的問題，反義寡核苷酸的全身遞送不佳導(dǎo)致心肌中 dystrophin 蛋白修復(fù)的效率低下、組織攝入不穩(wěn)定，尤其是在心臟組織中，多項(xiàng)研究強(qiáng)調(diào)了這種治療對(duì)骨骼肌和心臟肌不平衡的影響。

為進(jìn)一步提高外顯子跳躍治療效率，對(duì)提高反義寡核苷酸的傳遞或吸收的研究正在進(jìn)行，如PPMO（多肽-PMO偶聯(lián)物）、AOC（抗體-寡核苷酸偶聯(lián)物）等結(jié)構(gòu)的藥物，都是在寡核苷酸的基礎(chǔ)上，通過偶聯(lián)方式增加藥物的遞送效率。

圖9. PPMO/AOC藥物結(jié)構(gòu)示意

例如，Sarepta的SRP-5051將PMO與含精氨酸的穿膜肽（CPPs）偶聯(lián)，可促進(jìn)與質(zhì)膜外表面和糖類的相互作用，并可在一定程度上促進(jìn)內(nèi)體逃逸。與未共軛結(jié)合的裸PMO相比，肽-PMO（PPMO）共軛物可大大提高臨床前DMD模型的效力。Sarepta初步數(shù)據(jù)顯示，在每月 30 mg/kg的SRP-5051、 治療 3 個(gè)月后，dystrophin表達(dá)率 >6%。

3

RNA通讀療法

RNA通讀療法指的是藥物直接作用于核糖體的releasing factor complex，阻止其從mRNA上釋放，從而在DMD mRNA的翻譯過程中起到跳過無義突變的作用。因此，通讀療法主要針對(duì)無義突變的患者，大概占患者群體的10%~15%。

圖10. 通讀療法Ataluren示意

目前，PTC的小分子藥物Ataluren是目前唯一批準(zhǔn)用于DMD的RNA通讀療法，目前已獲EMA批準(zhǔn)上市。在注冊(cè)臨床中，無論是dystrophin的恢復(fù)水平，還是6分鐘行走，高劑量組（80mpk）的藥效反而劣于低劑量組（40mpk），并且和安慰劑沒有顯著差異。

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基因療法

外顯子跳躍療法是在RNA的層面治療，那基因療法則在DNA的層面進(jìn)行治療，包括基因替代療法和基因編輯療法，一般是使用AAV載體（腺病毒載體）進(jìn)行遞送。

經(jīng)典的基因替代療法旨在將編碼dystrophin的 DNA 植入患者肌肉，而DMD基因的長度為14 kb，因此無法將完整的DMD基因裝入AAV載體中。

為了解決這個(gè)問題，一種方法是使用多個(gè)AAV載體分別包裝DMD基因的不同片段，并在細(xì)胞內(nèi)通過重組拼接成完整的DMD基因；另一種方法是使用微型或迷你DMD基因（mini-或micro-dystrophin），這些基因是對(duì)原始DMD基因進(jìn)行截?cái)嗷騽h除后得到的較小版本，但仍能保留其主要功能域。

目前僅有一款上市的基因替代療法。2023-6-23，F(xiàn)DA 加速批準(zhǔn)了Sarepta的 Elevidys（SRP-9001）上市，一針定價(jià)為$3.2Mn，用于治療 4-5 歲可獨(dú)立行走的DMD兒童，這是第一款獲得批準(zhǔn)的DMD基因療法。Elevidys作為一種基于腺病毒(AAV rh74)的重組基因療法，其搭載的DNA包含一個(gè)micro-dystrophin，該基因受MHCK7 啟動(dòng)子/增強(qiáng)子的控制，能夠優(yōu)先在心肌和骨骼肌中的表達(dá)。

圖11. Elevidy結(jié)構(gòu)

Elevidys的目標(biāo)是實(shí)現(xiàn)一次性給藥，無論患者的基因突變出現(xiàn)在DMD基因的何處，都能從根本上替代有缺陷的基因。Elevidys的上市飽受爭議，除了定價(jià)之外，最大的爭議是臨床獲益不夠顯著。2023-10-31，Sarepta宣布Elevidys（SRP-9001）Ⅲ期驗(yàn)證性臨床EMBARK研究失敗，雖然在多個(gè)次要臨床終點(diǎn)均取得顯著性，但未能達(dá)到主要終點(diǎn)NSAA。

Elevidys的上市雖然是基因替代療法治療DMD的一項(xiàng)里程碑，但目前來看還是存在很多不足，實(shí)際臨床獲益還有待驗(yàn)證：

第一個(gè)是療效有待確定，臨床替代終點(diǎn)micro-dystrophin的表達(dá)量不足以支撐Elevidys的臨床療效。

第二個(gè)是AAV載體可能引起機(jī)體的免疫反應(yīng)，這些免疫反應(yīng)可能會(huì)影響AAV載體在血液中的循環(huán)時(shí)間、在靶組織中的轉(zhuǎn)導(dǎo)效率、以及轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞中外源基因的持續(xù)表達(dá)，導(dǎo)致治療效果降低或出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)；而且如果一個(gè)患者原本體內(nèi)存在較高水平的抗AAV抗體，或者接受了一次AAV基因療法治療，通常將無法在將來使用其他基于AAV的療法。

第三個(gè)是在臨床實(shí)驗(yàn)中，micro-dystrophin 對(duì)于心臟的保護(hù)功能目前仍然沒有明確的結(jié)論，而其不受控制的遠(yuǎn)超生理水平的高表達(dá)，也受到了 FDA 監(jiān)管部門的關(guān)于安全性的質(zhì)疑。

在基因療法領(lǐng)域中，還有一種基因編輯療法：即在DNA的層面，刪除外顯子或廢除剪接位點(diǎn)，使突變外顯子不包含在mRNA中。但這些方法有一定局限性，對(duì)于非3整數(shù)倍編碼氨基酸的外顯子使用外顯子跳躍治療，一樣會(huì)導(dǎo)致后續(xù)轉(zhuǎn)錄出的氨基酸序列錯(cuò)亂，無法產(chǎn)生正常功能的抗肌萎縮蛋白。

圖12. 基因編輯示意

綜合對(duì)比四種現(xiàn)有上市療法：糖皮質(zhì)激素的價(jià)格優(yōu)勢明顯且普遍適用，但并無法從根本解決病因，只能作為基礎(chǔ)治療延緩疾病進(jìn)展；外顯子跳躍療法適用于80%的突變患者，且產(chǎn)品相比基因療法較成熟，雖dystrophin的表達(dá)量不高，但臨床已證實(shí)能延緩活動(dòng)能力下降趨勢；RNA通讀療法臨床效果有待驗(yàn)證，且只適用于10%-15%左右的患者；基因療法有望實(shí)現(xiàn)一次性治療，但現(xiàn)階段的藥物存在安全性和療效不持久等問題，且有待臨床進(jìn)一步驗(yàn)證療效。

表3：DMD四種療法綜合對(duì)比

DMD市場格局與在研管線

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市場情況

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球范圍內(nèi)每3500-5000例男嬰中就有1例DMD患者。根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的數(shù)據(jù)，美國有超過25萬名DMD患者。中國是杜氏肌營養(yǎng)不良癥患病人數(shù)最高的國家之一，每年有400～500例患兒出生，累計(jì)患者高達(dá)7～8萬人。

2021年，DMD市場規(guī)模為接近$700Mn，預(yù)計(jì)到2028年超$1.5Bn，預(yù)測2022-2028年的CAGR超過11.87%。

外顯子跳躍療法作為最有潛力的療法之一，目前上市的四款外顯子跳躍療法銷售額逐年增長。其中，Exondys 51和Vyondys 53 2020年-2022年銷售額3年CAGR分別為7%和51%；Viltepso和Amondys 45的2022年銷售額同比增長分別為104%和213%，增長迅猛。

預(yù)計(jì)2023年四款藥物合并銷售額首次突破$1Bn，同比增長10%；其中Exondys 51的占比逐年下降，由2020年的93%到2023H1的50%。

圖13. 四款外顯子跳躍法銷售額情況

2

在研管線

肽研社團(tuán)隊(duì)共收集20個(gè)外顯子跳躍療法、基因療法等DMD在研藥物。按在研藥物結(jié)構(gòu)分類，AAV病毒載體基因療法管線最多，共9個(gè)管線，占比45%；ASO藥物占比35%；在PMO基礎(chǔ)上做優(yōu)化升級(jí)的管線共有4個(gè)，分別是PPMO和AOC，分別有2個(gè)管線，各占10%。

按治療方式分類，外顯子跳躍療法占比55%，共有11個(gè)在研藥物；基因治療占比40%，共有8個(gè)在研藥物；剩余一個(gè)為IONIS的ASO藥物ATL-1102，靶點(diǎn)為CD49d發(fā)揮抗炎作用。

圖14. 在研DMD管線概況

臨床進(jìn)展方面，處于Ⅱ期臨床的管線最多，共有11個(gè)管線，占比55%；其次，處于Ⅰ/Ⅱ期和Ⅰ期的管線分別有4個(gè)和3個(gè)；處于Ⅲ期的管線共2個(gè)，分別是來自Genethon/Sarepta和Pfizer的基因療法。

圖15. 進(jìn)展及靶點(diǎn)分類

表4：DMD在研管線

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曙光初現(xiàn)

在外顯子跳躍法研究領(lǐng)域，部分管線給患者帶來治療曙光：通過優(yōu)化原有的PMO結(jié)構(gòu)提升藥效的明星管線Vesleteplirsen（SRP-5051）和PGN-EDO51。

（1）SRP-5051

Sarepta等是PPMO平臺(tái)的開創(chuàng)者，將PMO與含精氨酸的短肽偶聯(lián)以提高PMO的血漿半衰期和實(shí)現(xiàn)肌肉遞送。此外，與未共軛結(jié)合的裸PMO相比，PPMO可能為患者帶來更有效的劑量和更大的益處，非臨床數(shù)據(jù)表明PPMOs遞送到獨(dú)特的肌肉類型(如心臟)。

2021-5-3，Sarepta 宣布II 期試驗(yàn)（NCT04004065，MOMENTUM）的積極結(jié)果，試驗(yàn)結(jié)果表明，新一代療法可以基于更低的給藥頻率提供更高的療效。

MOMENTUM試驗(yàn)A部分結(jié)果顯示，與每周接受一次獲批療法Eteplirsen治療相比，每月接受一次劑量為30 mg/kg的SRP-5051治療的患者體內(nèi)能產(chǎn)生更高水平的dystrophin。SRP-5051組外顯子51跳躍的頻率是活性對(duì)照組的18倍，抗肌萎縮蛋白的產(chǎn)量是對(duì)照組的8倍。但B部分曾因嚴(yán)重的低鎂血癥暫時(shí)擱置，后來隨著對(duì)尿液生物標(biāo)志物和鎂補(bǔ)充的擴(kuò)大監(jiān)測而恢復(fù)。

圖16. MOMENTUM數(shù)據(jù)

Sarepta預(yù)計(jì)Ⅱ期研究(NCT04004065) B部分的數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將在2023H2公布，Ⅱ期試驗(yàn)的研究預(yù)計(jì)將于2024-8完成。

（2）PGN-EDO51

除了Sarepta的PPMO，PepGen的PGN-EDO51也是療效較好的PPMO管線。PGN-EDO51是基于PepGen的EDO平臺(tái)開發(fā)而成的一種多肽-寡核苷酸偶聯(lián)物，其中，EDO肽實(shí)現(xiàn)對(duì)寡核苷酸的有效遞送；寡核苷酸則通過跳躍外顯子51（13%DMD患者的既定治療靶點(diǎn)）來恢復(fù)開放閱讀框并產(chǎn)生一個(gè)較小的功能性抗萎縮蛋白以治療DMD。

多肽對(duì)于發(fā)揮PMO的藥效起到重要作用：EDO肽是一種經(jīng)過優(yōu)化的細(xì)胞穿透肽，能有效地將寡核苷酸遞送至受神經(jīng)肌肉和神經(jīng)系統(tǒng)疾病影響、難以進(jìn)行治療的組織，如心臟、骨骼肌和中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，以提高寡核苷酸療法的活性和耐受性。

圖17. EOD平臺(tái)示意

Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)顯示：PGN-EDO51在試驗(yàn)中到達(dá)主要終點(diǎn)，安全性和耐受性良好。此外，10mg/kg組和15mg/kg組受試者在第28天的外顯子51跳躍水平分別為1.4%和2.0%，高于第10天，這表明了PGN-EDO51在跳過外顯子51方面的潛力，有望通過恢復(fù)肌萎縮蛋白的功能來治療DMD。在所有獲批或已知在研的治療藥物中，PGN-EDO51的外顯子跳躍水平最高，有助于產(chǎn)生更高水平的抗肌萎縮蛋白，治療潛力不容小覷。

與外顯子跳躍療法相比，基因替代療法從DNA層面入手，具備一次性從根源上治愈DMD的潛力。但從近幾年幾款在研藥物的臨床安全性數(shù)據(jù)來看，基因療法的安全性問題整體不樂觀，有多款藥物的臨床被暫停。

（3）基因替代療法

例如，Pfizer的PF-06939926雖然在臨床中療效不錯(cuò)，低劑量組和高劑量組的平均肌纖維蛋白陽性率分別為24%和38%，但有一名患者治療后離世，隨后此研究項(xiàng)目處于暫停狀態(tài)。

Genethon和Sarepta合作的GNT0004首例患者于2021年11月給藥，由于在用藥后觀察到出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，該研究項(xiàng)目暫停。

Solid的SGT-001于2017年完成首例患者給藥，由于在用藥后觀察到出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件，該研究項(xiàng)目暫停；2019-11該研究項(xiàng)目在完成6名患者給藥后再次暫停，由于觀察到了血小板下降和肝損傷。

盡管基因替代療法有其弊端，包括患者只能接受一次治療、micro-dystrophin與具體臨床獲益關(guān)聯(lián)需進(jìn)一步驗(yàn)證、療法效果不持久、安全性問題等，但毫無疑問，隨著進(jìn)入臨床試驗(yàn)的基因療法數(shù)量迅速增加，治療有可能對(duì)DMD患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大的臨床影響。

結(jié)語

目前有大量分子療法正在研究中，或已獲準(zhǔn)用于 DMD 患者，但療效更好、適用于更多患者的改良療法仍被需要。對(duì)于DMD心臟/骨骼肌的治療來說，未來可能需要多種方法的組合來實(shí)現(xiàn)最佳結(jié)果，包括糾正遺傳缺陷和針對(duì)缺乏dystrophin引起的繼發(fā)效應(yīng)的治療方法；此外，對(duì)患者終生有效或至少可以重復(fù)使用的療法也是可取的。

雖然DMD依然是一種具有挑戰(zhàn)性的疾病，但在研管線的最新進(jìn)展為患者及其家庭帶來了曙光。目前，得益于外顯子跳躍、終止密碼子通讀、基因替代等技術(shù)的發(fā)展，在研管線已初步展示出了治療潛力，DMD患者的曙光已現(xiàn)。

展望未來，這些實(shí)驗(yàn)性療法有可能開辟新的途徑，更需要通過臨床積累數(shù)據(jù)優(yōu)化療法，期待科學(xué)家們能夠最終找到治愈DMD和其他遺傳病的方法，從而改善全球數(shù)百萬患者的生活質(zhì)量。

| 引用資料

[1] Sarepta等企業(yè)官網(wǎng)

[2] Roberts TC, Wood MJA, Davies KE. Therapeutic approaches for Duchenne muscular dystrophy [published online ahead of print, 2023 Aug 31]. Nat Rev Drug Discov. 2023;10.1038/s41573-023-00775-6.

[3] 【前沿速遞】杜氏肌營養(yǎng)不良反義療法的最新進(jìn)展

[4] 下篇丨 杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD），從病因到治療

[5] 干貨 | DMD基因療法臨床成果匯總

[6] Duchenne muscular dystrophy ：13. doi:10.1038/s41572-021-00248-3.

[7] Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management

[8] 藥明康德：從無藥可醫(yī)到多款療法獲批，DMD療法當(dāng)前的治療策略有哪些

[9] 新芽基因：從肌肉到心臟：DMD治療不可忽視的一面

[10] From Bench to Bed: The Current Genome Editing Therapies for Glaucoma

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       原文標(biāo)題 : NucleoPro | DMD患者的曙光何時(shí)來臨？