侵權(quán)投訴
訂閱
糾錯
加入自媒體

TidesPro | 國內(nèi)首個GLP-2類似物替度格魯肽獲NMPA批準(zhǔn)

2024-02-26 15:06
肽研社
關(guān)注

快  訊

2024-2-23,從NMPA官網(wǎng)公示Takeda公司的注射用替度格魯肽(商品名瑞唯抒®)已正式獲批上市,適用于治療短腸綜合征(SBS)成人和1歲及以上兒童患者。

圖1. XW004臨床數(shù)據(jù)

替度格魯肽(又名替度魯肽,度格魯肽)成為中國首個治療短腸綜合征的人胰高血糖素樣肽2(GLP-2)類似物。

關(guān)于短腸綜合征‍‍

短腸綜合征(short bowel syndrome,SBS)是指因各種原因引起廣泛小腸切除或曠置后,腸道有效吸收面積顯著減少,殘存的功能性腸管不能維持患者的營養(yǎng)或兒童生長需求,并出現(xiàn)以腹瀉、酸堿和水/電解質(zhì)紊亂、以及各種營養(yǎng)物質(zhì)吸收及代謝障礙為主的癥候群。

圖2. 兒童SBS并發(fā)癥

小腸長度,尤其是功能性小腸長度,在SBS的發(fā)病過程中起決定性作用。成人正常的小腸長度(從十二指腸空腸曲到回盲瓣)在275 ~ 850 cm之間。在成人中,當(dāng)小腸長度短于200 cm則會出現(xiàn)SBS相應(yīng)癥狀。因此,歐洲腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會(ESPEN)將因功能性小腸長度小于200 cm(即使總小腸長度可能是正常的)而出現(xiàn)的相關(guān)臨床癥狀定義為SBS。

根據(jù)是否存在小腸造口以及剩余結(jié)腸的狀態(tài),可將SBS分為3種解剖類型(圖1):(1)末端空腸造口(Ⅰ型);(2)空腸或回腸-結(jié)腸吻合(Ⅱ型),殘存空/回腸與部分結(jié)腸吻合(橫結(jié)腸最常見);(3)空腸-回腸吻合(Ⅲ型),具有部分回腸、回盲瓣和完整結(jié)腸。

圖3. SBS分型

成人SBS的常見原發(fā)病因有炎癥性腸。╥nflammatory bowel disease,IBD)、腸系膜血管疾病、放射性腸損傷、腹部手術(shù)后的并發(fā)癥和外傷等。嬰幼兒最常見的病因包括壞死性小腸結(jié)腸炎、腹裂、腸閉鎖和先天性腸旋轉(zhuǎn)不良等疾病。

總的來說,SBS是一項罕見病,疾病負(fù)擔(dān)重,患者可并發(fā)嚴(yán)重水電解質(zhì)紊亂,宏量和微量營養(yǎng)素缺乏、膽汁淤積,腸衰竭相關(guān)肝病 (IFALD)等肝臟并發(fā)癥、腎結(jié)石,腎功能衰竭、小腸細(xì)菌過度增殖、代謝性骨病,以及導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥(導(dǎo)管感染,血栓形成,導(dǎo)管斷裂等)等多種并發(fā)癥,嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。

1. SBS并發(fā)癥

《2016年中國短腸綜合征診療共識》指出,SBS的治療以腸康復(fù)為核心,促進(jìn)剩余腸道的代償和適應(yīng),增加水電解質(zhì)和營養(yǎng)物質(zhì)的吸收,恢復(fù)腸道的自主性,最終達(dá)到減少甚至脫離腸外營養(yǎng)(PN)支持的目的。要實(shí)現(xiàn)這一治療目標(biāo),通常需要營養(yǎng)支持、內(nèi)科藥物及外科手術(shù)等多學(xué)科共同完成。常規(guī)藥物治療通常是抗動力藥物和抗分泌藥物,適應(yīng)癥為SBS的藥物目前僅替度格魯肽一款。

據(jù)不完全統(tǒng)計,在歐洲SBS患病率約為每百萬人口每年1.4名患者,在美國約為每百萬人口每年10~30例。預(yù)估在美國有15000-20000 位短腸綜合征患者。

據(jù)貝哲斯咨詢發(fā)布的數(shù)據(jù),全球短腸綜合征市場規(guī)模2022年達(dá)到61.24億元(人民幣);結(jié)合全球經(jīng)濟(jì)政策形勢和市場,預(yù)計至2028年全球短腸綜合征市場規(guī)模將會達(dá)到161.87億元,以17.59%的復(fù)合年增長率增長。 

關(guān)于GLP-2

GLP-2R 與 GLP-1R、GIPR、GCGR 等受體同屬于 B 類 GPCR 胰高血糖素樣肽家族的一員,主要在腸道、腎和大腦等中表達(dá)。

GLP-2是由末端回腸和右半結(jié)腸中的L細(xì)胞受餐后刺激而分泌胰高血糖素原物質(zhì),作為一種重要的腸營養(yǎng)激素,通過直接和間接作用對腸道功能起到多向調(diào)節(jié)作用,包括:GLP-2 與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的受體結(jié)合可抑制食物攝入,并通過黑色素皮質(zhì)素受體-4(MC4R)信號通路抑制胃排空;增強(qiáng)腸道血流量,并通過增加隱窩細(xì)胞增殖、腸重量和長度來增加吸收表面積,同時抑制腸道滲透性。

圖4. GLP-1與GLP-2作用機(jī)理

其他多肽如胰高血糖素、GLP?1和葡萄糖依賴性促胰島素多肽等與GLP?2結(jié)構(gòu)相似,但GLP-2R只特異性識別GLP-2,這種特異性可能主要因為GLP-2特殊的中間區(qū)域、N-末端組氨酸的獨(dú)特方向、C-末端與細(xì)胞外環(huán)1的緊密結(jié)合。

因此,GLP-2R類似物具有抗腸上皮細(xì)胞凋亡和增殖的活性,GLP-2重組分子替度格魯肽可以改善腸道吸收功能,使SBS-IF病人擺脫P(yáng)N依賴。由于替度魯肽是一種生長因子,具有促進(jìn)結(jié)腸和其他胃腸道息肉增生以及加速癌癥生長的能力。

據(jù)不完全統(tǒng)計,目前適應(yīng)癥為SBS的GLP-2藥物管線共5個:只有替度格魯肽獲批;在研的GLP-2藥物4種,進(jìn)展最快的是Zealand的Glepaglutide,目前已提交上市申請。

表2SBS適應(yīng)癥GLP-2R在研管線

關(guān)于替度格魯肽

替度格魯肽(Teduglutide)原研是英國罕見病制藥巨頭 Shire Development 。其由 33 個氨基酸組成,使用經(jīng) DNA 重組技術(shù)改造的大腸桿菌菌株制造,與 GLP-2 相差一個氨基酸(丙氨酸被甘氨酸取代)。這一替代的意義在于,替度格魯肽比內(nèi)源性 GLP-2 的作用時間更長,并更能抵抗DPP4的蛋白水解作用。

圖5. Teduglutide結(jié)構(gòu)

替度格魯肽最早于 2012 年在歐盟獲批上市,隨后分別在美國和日本獲批上市,用于治療短腸綜合癥。2013 年,Shire 發(fā)表了一項為期52周的臨床研究數(shù)據(jù),對于短腸綜合癥腸功能衰竭患者,Teduglutide 的療效可維持52周,且其安全性足以考慮長期使用。替度格魯肽在臨床已被證明能夠增加SBS患者殘余腸道絨毛高度、隱窩深度,促進(jìn)SBS患者消化道吸收功能恢復(fù),降低對PN的依賴,甚至使完全擺脫P(yáng)N的比例明顯增高。

2019年,Takeda豪擲£46Bn收購 Shire Development,被稱為醫(yī)藥界的“蛇吞象”并購,替度格魯肽成為Takeda的資產(chǎn)。

在中國,得益于“先試先行”政策,替度格魯肽在海南博鰲進(jìn)行臨床應(yīng)用,至今已有5例兒童患者在樂城先行先試區(qū)相關(guān)醫(yī)院注射使用。此次獲批是基于針對成人和兒童短腸綜合征患者的全球及日本3期臨床研究結(jié)果,研究顯示:

在針對成人患者的關(guān)鍵Ⅲ期研究STEPS研究中,對于依賴腸外營養(yǎng)的成人SBS患者,使用注射用teduglutide治療24周,可幫助63%的患者減少每周腸外營養(yǎng)攝入總量20%及以上;注射用teduglutide治療30月,可幫助33%的患者完全脫離腸外營養(yǎng)依賴,超過90%的患者實(shí)現(xiàn)每周腸外營養(yǎng)攝入總量減少20%及以上,39%的患者實(shí)現(xiàn)每周脫離腸外營養(yǎng)/靜脈注射3天及以上。

在針對兒童患者的關(guān)鍵Ⅲ期TED-C14-006研究中,對于依賴腸外營養(yǎng)的兒童SBS患者而言,注射用teduglutide治療24周,可幫助12%的患兒完全脫離腸外營養(yǎng)依賴,69%的患兒每周腸外營養(yǎng)攝入總量減少20%及以上,實(shí)驗組患兒腸外營養(yǎng)/靜脈注射輸注時間平均每天減少3小時,較基線平均降低42%。

作為國內(nèi)首個獲批用于SBS患者的GLP-2類似物,替度格魯肽可減少SBS 還患者對PN 的需求量,增加腸內(nèi)營養(yǎng)的耐受度,幫助部分患者實(shí)現(xiàn)腸道自主,同時具有良好安全性及耐受性,為飽受PN困擾的SBS患者提供了新的治療選擇。

引用資料

[1] NMPA官網(wǎng)

[2] 凱萊英藥聞:國內(nèi)首款!武田GLP-2類似物「替度格魯肽」獲NMPA批準(zhǔn)用于短腸綜合征

[3] 醫(yī)學(xué)界兒科頻道:罕見需要被看見:替度格魯肽獲批治療兒童短腸綜合征,填補(bǔ)中國SBS治療領(lǐng)域空白!

[4] 智慧芽數(shù)據(jù)庫

[5] Understanding short bowel syndrome: Current status and future perspectives(DOI: 10.1016/j.dld.2019.11.013)

- END -

       原文標(biāo)題 : TidesPro | 國內(nèi)首個GLP-2類似物替度格魯肽獲NMPA批準(zhǔn)

聲明: 本文由入駐維科號的作者撰寫,觀點(diǎn)僅代表作者本人,不代表OFweek立場。如有侵權(quán)或其他問題,請聯(lián)系舉報。

發(fā)表評論

0條評論,0人參與

請輸入評論內(nèi)容...

請輸入評論/評論長度6~500個字

您提交的評論過于頻繁,請輸入驗證碼繼續(xù)

暫無評論

暫無評論

醫(yī)療科技 獵頭職位 更多
文章糾錯
x
*文字標(biāo)題:
*糾錯內(nèi)容:
聯(lián)系郵箱:
*驗 證 碼:

粵公網(wǎng)安備 44030502002758號