當(dāng)人體內(nèi)大多數(shù)細(xì)胞開始不受控的分裂時(shí)，癌癥就發(fā)生了。癌癥這類因細(xì)胞分裂分化出現(xiàn)異常的疾病從古有之，而伴隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，人們踏入了微觀世界，開始從細(xì)胞分子角度去尋找治愈這類疾病的方法。

而目前最受青睞的技術(shù)莫過(guò)于細(xì)胞免疫療法，人們嘗試從細(xì)胞角度去消滅癌癥，從賦予不同種類免疫細(xì)胞具有特異性的“火眼金睛”，來(lái)針對(duì)性的消滅某一類疾病。而CAR－T療法是認(rèn)可度最高、進(jìn)展最快的細(xì)胞療法，目前已有兩款產(chǎn)品被批準(zhǔn)上市（Kymriah和Yescarta）。

細(xì)胞療法這個(gè)戰(zhàn)隊(duì)當(dāng)然遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止CAR－T這個(gè)成員，還有NK、TCR－T等細(xì)胞療法也前景廣闊。作者整理近期細(xì)胞療法的一些新動(dòng)向，共同見證細(xì)胞療法的進(jìn)步。

全球首個(gè)“CAR－T治療艾滋病”的專利授予中國(guó)武科大兩教授

11月27日，武漢科技大學(xué)生命科學(xué)與健康學(xué)院的張同存和顧潮江兩位教授獲得了“一種治療HIV感染的嵌合抗原受體（Chimeric Antigen Receptor，CAR，編者注）的重組基因構(gòu)建及其應(yīng)用”的發(fā)明專利證書。這是全球首個(gè)應(yīng)用CAR－T細(xì)胞療法治療艾滋病的發(fā)明應(yīng)用，將為治愈艾滋病提供了新的治療思路。

圖片來(lái)源：武漢科技大學(xué)官網(wǎng)

張同存教授多年來(lái)一直專研在CAR－T領(lǐng)域，有著豐富的CAR－T臨床經(jīng)驗(yàn)，是中國(guó)CAR－T的“推廣之父”，而顧潮江講授有著對(duì)艾滋病十余年的研究經(jīng)驗(yàn)。2015年，二人各取所長(zhǎng)，強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)手打造“應(yīng)用CAR－T技術(shù)治療艾滋病”的新療法。

艾滋病是一種免疫缺陷病，HIV病毒進(jìn)入人體后，專門攻擊人的免疫系統(tǒng)，免疫系統(tǒng)受到破壞后，人體無(wú)法抵御外界的其他病菌感染，從而患病死亡；CAR－T技術(shù)簡(jiǎn)而言之是教免疫T細(xì)胞識(shí)別特定抗原，靶向攻擊病原體。

而此次研究將病毒蛋白gp120和gp41高度特異性結(jié)合的廣譜中和抗體作為scFv（single－chain variable fragment，單鏈抗體），這種抗體能與大多數(shù)HIV病毒結(jié)合，兩位教授就是用scFv的融合蛋白基因“教會(huì)”T細(xì)胞特異識(shí)別并摧毀被HIV感染的細(xì)胞，并中和血液中的HIV。

目前，通過(guò)此項(xiàng)技術(shù)進(jìn)行的人體臨床試驗(yàn)也效果顯著，兩例試驗(yàn)的HIV患者中，其一患者三個(gè)月體內(nèi)HIV病毒大幅度降低，其二患者在治療九個(gè)月后，體內(nèi)已經(jīng)完全清楚HIV病毒。此外，這項(xiàng)技術(shù)還能消滅處于休眠狀態(tài)的被感染細(xì)胞，杜絕HIV的卷土重來(lái)。

FDA批準(zhǔn)Fate公司NK管線IND申請(qǐng)

11月30日，F(xiàn)ate Therapeutics公司宣布FDA已經(jīng)批準(zhǔn)其在研產(chǎn)品FT500的IND申請(qǐng)，在其后的美國(guó)血液學(xué)會(huì)（ASH）上，他們公布了近期的FT500與免疫檢查點(diǎn)PD－1藥物、免疫T細(xì)胞結(jié)合使用的臨床數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示99％的腫瘤都已縮小。

Fate Therapeutics是美國(guó)一家運(yùn)用基本生物機(jī)制開發(fā)干細(xì)胞療法的生物公司，成立于2007年，目前已經(jīng)完成9輪融資，金額累計(jì)1．6億美元。該公司有兩大NK細(xì)胞管線，一個(gè)是從健康人外周血培養(yǎng)獲取強(qiáng)殺傷力的NK細(xì)胞，另一個(gè)是從誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）分化出來(lái)具有高親和力的NK細(xì)胞。而此次被批申請(qǐng)的FT500正是一種誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）的天然殺傷（NK）細(xì)胞。

Fate Therapeutics部分研發(fā)管線

NK細(xì)胞即自然殺傷細(xì)胞（Natural Killer），是免疫系統(tǒng)最前線的細(xì)胞，屬于先天免疫系統(tǒng)，具有廣譜的抗腫瘤作用。FT500可以提供大量的NK細(xì)胞群，接觸腫瘤上的應(yīng)激配體釋放出細(xì)胞毒性顆粒，使腫瘤直接裂解；同時(shí)NK細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子可以增強(qiáng)T細(xì)胞活性，在T細(xì)胞協(xié)同下識(shí)別腫瘤細(xì)胞，使其消滅。此外，F(xiàn)T500可以進(jìn)行冷凍保存，便于臨床重復(fù)給藥。

Fate Therapeutics首席執(zhí)行官Scott Wolchko先生表示，“此次，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了FT500的IND申請(qǐng)，是一個(gè)重要的里程碑事件，標(biāo)志著細(xì)胞產(chǎn)品臨床開發(fā)新時(shí)代的開始。”

抑制谷氨酰胺代謝能增強(qiáng)CAR－T療效

11月1日，美國(guó)范德堡（Vanderbilt）大學(xué)由Jeffrey Rathmell博士帶隊(duì)的生物研究小組在《Cell》雜志上發(fā)布論文，稱在抑制一種名為谷氨酰胺的氨基酸代謝后，調(diào)節(jié)抗癌反應(yīng)的T細(xì)胞會(huì)變得活躍，能增強(qiáng)細(xì)胞療法中CAR－T的功能。

論文標(biāo)題《Distinct Regulation of Th17 and Th1 Cell Differentiation by Glutaminase－Dependent Metabolism》

谷氨酰胺是人體內(nèi)許多細(xì)胞維持正常功能的必要氨基酸，而異常分裂的癌細(xì)胞對(duì)谷氨酰胺的需求會(huì)更多。原實(shí)驗(yàn)是想通過(guò)抑制谷氨酰胺的代謝，“餓死”癌細(xì)胞。這也難免會(huì)傷及無(wú)辜，讓T細(xì)胞也跟著“挨餓”——降低了活性。

然而研究結(jié)果卻截然相反，在剔除小鼠的谷氨酰胺酶編碼基因后，意外發(fā)現(xiàn)小鼠體內(nèi)某些T細(xì)胞竟變得異常活躍，而這部分活躍的T細(xì)胞就是參與抗癌、抗病毒反應(yīng)的T細(xì)胞。

Jeffrey Rathmell教授也對(duì)此做出了回應(yīng)，簡(jiǎn)而言之就是一些T細(xì)胞需要谷氨酰胺，而另一些則不需要。需要的例如引發(fā)自身免疫的T細(xì)胞就會(huì)活性降低，而不需要的抗癌T細(xì)胞活性就會(huì)增加。在進(jìn)一步進(jìn)行小鼠CAR－T模型試驗(yàn)后，也發(fā)現(xiàn)在經(jīng)過(guò)抑制谷氨酰胺代謝的小鼠體內(nèi)，CAR－T細(xì)胞不僅體內(nèi)存在時(shí)間增加，而且功能增強(qiáng)，不過(guò)功能增強(qiáng)只是短期的。

而此次實(shí)驗(yàn)中抑制谷氨酰胺代謝是CD－839谷氨酰胺酶抑制劑，實(shí)驗(yàn)小組也計(jì)劃將它與免疫檢查點(diǎn)PD－1抑制劑Opdivo聯(lián)合使用，測(cè)試各種給藥方案。