前言

中國(guó)是美食大國(guó)，然而高油高鹽的飲食導(dǎo)致中國(guó)胃癌患病率普遍高于全球平均水平，這使得胃癌在中國(guó)成為最常見(jiàn)的癌癥之一（僅次于肺癌）。檢測(cè)、診斷、合理用藥，這一切應(yīng)如何組合才能使得胃癌的療效最大化？身處賽道中的醫(yī)療企業(yè)，又將如何抓住機(jī)遇？本文將通過(guò)梳理胃癌診治中的挑戰(zhàn)，總結(jié)未來(lái)發(fā)展方向。

一、胃癌

胃癌(Gastric Carcinoma)是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。我國(guó)每年新增胃癌病例數(shù)約40萬(wàn)，死亡病例數(shù)約35萬(wàn)，其發(fā)病率在我國(guó)惡性腫瘤中排名第二位，死亡率排名第三位。由于早期胃癌癥狀不典型，確診時(shí)多數(shù)已是進(jìn)展期胃癌，預(yù)后較差。隨著胃鏡檢查的普及以及環(huán)境衛(wèi)生、飲食習(xí)慣的改善，近年來(lái)胃癌的發(fā)病率及死亡率呈下降趨勢(shì)。

在規(guī)范治療下，Ⅰ期胃癌治療后的5 年生存率為82%～95%，Ⅱ期為55%左右，Ⅲ期為15%～30%，Ⅳ期不足2%。因此，開發(fā)針對(duì)胃癌的新藥和更好的診斷方法，對(duì)于提高胃癌的治療效果，降低胃癌死亡率具有重要的意義。

二、胃癌醫(yī)療市場(chǎng)

全球胃癌患病率

根據(jù)WHO估算，2018年全球胃癌發(fā)病人數(shù)約為1.03百萬(wàn)人，占全球癌癥發(fā)病人數(shù)的5.72%。東亞地區(qū)的飲食普遍偏咸而導(dǎo)致鹽攝入量過(guò)高，而一些傳統(tǒng)食品中（例如腌菜）易于產(chǎn)生亞硝酸鹽。這些誘因?qū)е聳|亞地區(qū)的胃癌患病率高于全球平均水平。而在中國(guó)，胃癌是僅次于肺癌的惡性腫瘤，這一現(xiàn)象與美國(guó)截然不同。在短時(shí)間內(nèi)，傳統(tǒng)飲食習(xí)慣很難發(fā)生較大轉(zhuǎn)變，因此提高診斷和治療效果很有必要。

據(jù)GlobalData估算，未來(lái)一段時(shí)間內(nèi)胃癌治療市場(chǎng)將經(jīng)歷快速增長(zhǎng)，從2014年的11.3億美元增長(zhǎng)到2024年的43.9億美元。而這其中一大部分增長(zhǎng)都將發(fā)生在亞太地區(qū)，特別是中日韓。由于胃癌早期浸潤(rùn)較淺而不易轉(zhuǎn)移，如果能及早發(fā)現(xiàn)并治療，患者的生存率將大大提高。但是如果在胃癌進(jìn)展較深入時(shí)才發(fā)現(xiàn)，則由于浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移導(dǎo)致治療效果極差，治愈率和生存率變得極低。

日韓兩國(guó)在意識(shí)到胃癌的嚴(yán)重性后，開展和普及了較為全面的胃癌早篩，這一進(jìn)步使得日本的胃癌死亡率遠(yuǎn)低于中國(guó)。而隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和技術(shù)進(jìn)步，未來(lái)幾年中國(guó)也將普及胃癌早篩及伴隨診斷，這將極大改善中國(guó)胃癌患者的治療前景，也將帶來(lái)巨大的胃癌醫(yī)療市場(chǎng)增長(zhǎng)。

三、胃癌治療藥物

胃癌的治療主要分為手術(shù)治療和藥物治療。早期胃癌可內(nèi)鏡下切除。隨著內(nèi)鏡技術(shù)不斷創(chuàng)新和發(fā)展，進(jìn)展期胃癌的治療也可采用開腹或腹腔鏡下胃切除及淋巴結(jié)清掃術(shù)。對(duì)于分期較晚的胃癌和不能手術(shù)切除的胃癌，則需要使用化學(xué)藥物治療。

1. 傳統(tǒng)化學(xué)藥物

主要包括5-氟尿嘧啶( 5-FU) 、卡培他濱、替吉奧、順鉑、奧沙利鉑、紫杉醇、多西他賽、白蛋白紫杉醇、伊立替康、表阿霉素等藥物。目前國(guó)內(nèi)胃癌藥物占比最高的藥物類型仍為氟尿嘧啶類。

在氟尿嘧啶類藥物中，卡培他濱是由羅氏開發(fā)的新一代口服氟尿嘧啶抗腫瘤藥物，于1998年獲批上市。在專利到期后，國(guó)內(nèi)仿制藥開始上市。恒瑞醫(yī)藥仿制藥于2012年獲批，齊魯制藥仿制藥于2013年獲批，正大天晴仿制藥于2014年獲批，進(jìn)口藥和仿制藥同時(shí)在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)占有主要位置。

國(guó)內(nèi)胃癌化療藥物占比

2. 靶向藥物

除傳統(tǒng)化療藥物外，隨著分子生物學(xué)的進(jìn)步，也有一系列的靶向藥物被開發(fā)出來(lái)并進(jìn)入臨床。其中比較重要的靶點(diǎn)包括HER-2和VEGFR。

（1）HER-2

生長(zhǎng)因子和其受體在細(xì)胞生長(zhǎng)、分化方面起關(guān)鍵性作用，而在腫瘤細(xì)胞中存在過(guò)量高表達(dá)�？贵w作用于伴有Her-2受體過(guò)度表達(dá)的腫瘤細(xì)胞，抑制生長(zhǎng)因子與腫瘤細(xì)胞的相互作用。

曲妥珠單抗（赫賽�。┯闪_氏開發(fā)，于1998年獲得FDA批準(zhǔn)率先在美國(guó)上市。據(jù)該公司財(cái)報(bào)，2018年全球銷售額近70億美元，是羅氏的重磅產(chǎn)品，在全球藥品種類中也位列前十。但是隨著專利到期，越來(lái)越多的生物類似藥上市，對(duì)原研藥造成較大沖擊。

赫賽汀

國(guó)內(nèi)曲妥珠單抗類似物開發(fā)主要有三家企業(yè)，復(fù)宏漢霖，嘉和生物和安科生物。其中復(fù)宏漢霖的曲妥珠單抗類似物已經(jīng)在2019年申請(qǐng)上市，已納入優(yōu)先審評(píng)程序。該藥也獲得歐盟上市申請(qǐng)受理，有望進(jìn)入海外市場(chǎng)。嘉和生物和安科生物的曲妥珠單抗類似物均已進(jìn)入III期臨床，這三家藥企為國(guó)內(nèi)HER-2單抗研發(fā)的第一梯隊(duì)。

（2）VEGFR

特異性阻斷血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR2）及下游血管生成相關(guān)通路的人源化單克隆抗體，通過(guò)阻斷腫瘤微血管生長(zhǎng)，減少腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。雷莫蘆單抗由禮來(lái)開發(fā)，2014年獲得FDA批準(zhǔn)上市，商品名Gyramza，用于治療化療失敗的晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌。目前國(guó)內(nèi)尚無(wú)仿制藥上市，科倫藥業(yè)、步長(zhǎng)制藥、正大天晴和東方百泰都有相關(guān)單克隆藥物研發(fā)，但是距離上市尚需一定時(shí)間。

雷莫蘆單抗

除單克隆抗體外，小分子藥物阿帕替尼也證明有良好的抗癌效果。阿帕替尼是一種抗VEGFR-2的小分子靶向藥物，通過(guò)高度選擇性競(jìng)爭(zhēng)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制酪氨酸激酶的生成從而抑制腫瘤組織新血管的生成。阿帕替尼由恒瑞醫(yī)藥研發(fā)，是具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的國(guó)家1.1類創(chuàng)新藥，于2014年10月獲批上市，2017年通過(guò)談判被納入國(guó)家醫(yī)保目錄。

阿帕替尼

（3）藥物研發(fā)前景

目前針對(duì)胃癌的藥物相對(duì)較少，相關(guān)靶點(diǎn)也在進(jìn)一步研究。未來(lái)研發(fā)方向主要有兩個(gè)，一是開發(fā)新的免疫治療藥物，特別是目前針對(duì)胃癌的靶點(diǎn)太少，所以需要進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)新的靶點(diǎn)和驗(yàn)證原有靶點(diǎn)是否在胃癌中仍有效果。例如PD1/PDL1在胃癌中的治療效果，或者尋找胃癌中特有靶點(diǎn)。另外，對(duì)現(xiàn)有藥物開發(fā)組合用藥和合理用藥也有助于獲得更好的效果和拉動(dòng)市場(chǎng)，如曲妥珠單抗聯(lián)用順鉑-氟尿嘧啶/卡培他濱化療的效果優(yōu)于單純化療效果。而在這一過(guò)程中，單抗藥物將發(fā)揮越來(lái)越重要的藥物，有能力進(jìn)行單抗藥物研發(fā)的企業(yè)將獲得更大優(yōu)勢(shì)。

四、胃癌診斷前景

（1）傳統(tǒng)診斷方法

胃鏡檢查是診斷胃癌的金標(biāo)準(zhǔn)，近年來(lái)，內(nèi)鏡技術(shù)不斷發(fā)展，各種新型消化內(nèi)鏡逐步應(yīng)用于臨床，實(shí)現(xiàn)了胃癌的早期診斷和內(nèi)鏡下治療。醫(yī)生可以選擇白光胃鏡、染色胃鏡、超聲內(nèi)鏡等方法進(jìn)行檢查。在發(fā)現(xiàn)可疑區(qū)域后，可以取標(biāo)本進(jìn)行免疫組化分析相關(guān)免疫標(biāo)記物，進(jìn)而進(jìn)行確診。目前染色胃鏡和超聲內(nèi)鏡等技術(shù)較為復(fù)雜的器械，仍以進(jìn)口產(chǎn)品為主，特別是日本奧林巴斯的產(chǎn)品線較為豐富和值得信賴。對(duì)這一細(xì)分領(lǐng)域進(jìn)行國(guó)產(chǎn)化在技術(shù)上有一定的挑戰(zhàn)性，也有較大的機(jī)遇和市場(chǎng)空間。

（2）液體活檢

由于胃鏡檢查是一項(xiàng)侵入性檢查，患者耐受性差，臨床工作中希望找到微創(chuàng)、易于檢測(cè)、敏感性及特異性均較高的生物學(xué)方法，這也符合了液體活檢的要求。研究發(fā)現(xiàn)cfDNA 對(duì)胃癌診斷的敏感性為96.67%，特異性為94.11%。另外，對(duì)于特定基因進(jìn)行檢測(cè)也有一定的效果，如HER-2過(guò)表達(dá)乳腺癌細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生HER-2+外泌體，不過(guò)這一現(xiàn)象是否會(huì)在胃癌中存在還不清楚。

液體活檢是比傳統(tǒng)檢測(cè)更快捷、方便且易于推廣的檢測(cè)方法，是未來(lái)癌癥早期檢測(cè)的方向，在合理用藥（特別是靶向藥物）方面具有非常廣闊的市場(chǎng)空間。目前針對(duì)胃癌的分子標(biāo)志物種類不足，相關(guān)度極高的只有HER-2與HER-2陽(yáng)性的胃癌，這為胃癌的診斷帶來(lái)極大的困難（特別是有相當(dāng)部分的胃癌患者是HER-2陰性的）。因此最主要的目標(biāo)是發(fā)現(xiàn)更多生物標(biāo)志物并應(yīng)用于胃癌檢測(cè)來(lái)提高有效性和準(zhǔn)確性。目前有許多企業(yè)以液體活檢作為重要業(yè)務(wù)組成部分，期待這些企業(yè)能夠在胃癌領(lǐng)域有所突破。

結(jié)語(yǔ)

胃癌作為中國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重影響了中國(guó)人身體健康和平均壽命。然而相比于其他復(fù)雜癌癥，在美國(guó)、日本等國(guó)家的先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)證明，進(jìn)行科學(xué)預(yù)防篩查和治療，有望大幅度降低胃癌死亡率，并獲得較好的治療效果。我國(guó)目前的胃癌診治還有很長(zhǎng)的路要走，這也催生了很多熱點(diǎn)領(lǐng)域。我們認(rèn)為，目前在藥物研發(fā)領(lǐng)域的新靶點(diǎn)單克隆抗體與液體活檢中的新生物標(biāo)志物（特別是針對(duì)HER-2陰性患者）將為胃癌診治帶來(lái)新的進(jìn)步，也將為這些醫(yī)療企業(yè)帶來(lái)新的發(fā)展機(jī)遇。