近日，動脈網(wǎng)獲悉，美國生物技術公司Eureka Therapeutics宣布完成4500萬美元E輪融資。本輪融資由Lyell Immunopharma領投，并有一個由新老投資者組成的財團參與。

一路走來，Eureka Therapeutics融資頻率并不高。其融資金額與生物技術領域創(chuàng)新公司中的個別新起之秀獲得的上億美元融資相比，甚至不算多。但是Eureka自2006年創(chuàng)立始，已走過了14個年頭。成立至今，每次融資都是穩(wěn)打穩(wěn)妥，目前已經(jīng)進行至E輪。

Eureka Therapeutics融資歷史

在生物技術領域，一項新的技術若無超硬實力與超強團隊孵化，或缺乏了研究平臺技術所需的強大資金支持，想要長期走下去，很難。

那么Eureka Therapeutics又是怎樣以一個“穩(wěn)重者”的姿態(tài)在生物創(chuàng)新領域行走，獲得各大投資公司的青睞？

華人科學家領導的團隊

Eureka Therapeutics Inc．成立于2006年2月，總部坐落在美國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)最活躍的舊金山灣區(qū)，是一家具備雄厚新藥研發(fā)實力、擁有多項國際專利和自主知識產(chǎn)權(quán)的高科技生物公司。該公司主要致力于針對癌癥的新一代抗體免疫治療。

它還有一個現(xiàn)位于北京清華科技園的全資子公司：優(yōu)瑞科（北京）生物技術有限公司。該公司成立于2007年4月，目前主營方向是運用自主研發(fā)的ALPHATM全人源噬菌體抗體庫技術平臺篩選性質(zhì)優(yōu)良的抗體藥物候選者。

華人科學家劉誠是Eureka Therapeutics Inc．的創(chuàng)始人兼首席執(zhí)行官。他擁有北京大學以及加州大學伯克利分校的博士學位，在生物學研究和藥物發(fā)現(xiàn)方面擁有20多年的經(jīng)驗，在癌癥治療性抗體的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)方面具有廣泛的經(jīng)驗和知識。

創(chuàng)始人＆CEO 劉誠

圖片來源：Eureka Therapeutics官網(wǎng)

在創(chuàng)立Eureka之前，Liu博士曾在Chiron（現(xiàn)已成為諾華的一部分）的抗體藥物發(fā)現(xiàn)計劃中擔任首席科學家。他在美國和歐洲申請了18項發(fā)明專利，還于2004年至2005年擔任SAPA－West的總裁，1998－2007年擔任其執(zhí)行委員會和咨詢委員會的主席。

研發(fā)“不可達到”療法

作為一家抗體藥物研發(fā)商，Eureka Therapeutics致力于改善T細胞療法的安全性，開發(fā)適用于惡性血液疾病和實體瘤的T細胞療法。

同時，Eureka Therapeutics公司擁有多項國際專利和自主知識產(chǎn)權(quán)的核心技術，如大容量的全人源噬菌體抗體庫ALPHATM、抗體ADCC增強技術等。

其核心技術圍繞其專有的ARTEMIS T細胞受體平臺和噬菌體ALPHATM展示文庫，通過MHC I類復合物發(fā)現(xiàn)和設計針對細胞內(nèi)靶標的人源抗體。

Eureka Therapeutics的ALPHATM（Adaptive Library Panning for Human Antibody） 全人源噬菌體抗體庫技術平臺庫容量大，天然庫和半合成庫的總庫容量達到了8．86＊1010 ；淘選技術靈活多樣：因其以獨立亞庫的形式保存，可據(jù)項目特點選用不同來源、不同CDR特性的亞庫，以達到最佳淘選效果；候選克隆鑒定技術專業(yè)高效，抗體來源也十分豐富：包括健康人脾臟、外周血；特殊疾�。ㄈ纾鹤陨砻庖卟。┎∪说耐庵苎�等。

ALPHATM是一個多樣性豐富的全人源噬菌體抗體庫，是一個專門為開發(fā)全人源抗體藥物設計的綜合性技術平臺，而Eureka是世界上第一家擁有此項技術的公司。

Eureka的技術療法曾被認為是不可達到的。因為傳統(tǒng)T細胞療法主要都是以T細胞受體識別細胞外部蛋白從而實現(xiàn)靶向攻擊致病蛋白。然而癌細胞的致病蛋白卻往往是胞內(nèi)蛋白，很難被識別出來。

Eureka Therapeutics專有的技術平臺ALPHATM旨在發(fā)現(xiàn)可通過MHC肽復合物識別細胞內(nèi)蛋白質(zhì)片段的抗體，從而為針對以前無法接近的潛在靶標進行免疫治療開辟道路。這些抗體可以有效地到達癌細胞內(nèi)部以識別與癌癥相關的蛋白質(zhì)，然后動員免疫系統(tǒng)進行攻擊。

原理如下：細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)在正常細胞功能期間分解時，這些蛋白質(zhì)（肽）的片段會被MHC（主要組織相容性復合物）分子帶到細胞表面。當T細胞（猶如免疫系統(tǒng)“皇家護衛(wèi)隊”的一個分支）將這些片段識別為異常時，它們會殺死患病的細胞，從而達到治療疾病的目的。

共尋抗體，Eureka終遇“知音”

科研之路枯燥寂寞，但充滿了想象空間�？茖W家們正是憑借著自己所憧憬、所構(gòu)筑的理想世界，用一腔熱血在未知的神秘世界進行探索。這是一場理想與現(xiàn)實的較量與權(quán)衡。當理想的實現(xiàn)度高，那么理想就值得義無反顧的堅持。在此途中，科學家們會找到真正志同道合的朋友。

Memorial Sloan－Kettering癌癥中心（以下簡稱MSKCC）就是其中之一。MSKCC發(fā)現(xiàn)，在多種白血病和實體腫瘤中有一種蛋白抗原——Wilms tumor 1（即WT1），這種蛋白會過量表達，但由于它是一種細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子，待它表達成蛋白質(zhì)后還是在細胞內(nèi)。而通�？贵w又不能直接作用于胞內(nèi)蛋白，小分子藥物通常也無法調(diào)節(jié)涉及轉(zhuǎn)錄因子的蛋白質(zhì)間的相互作用。

但是，WT1的來源含有9個氨基酸殘基的多肽，可用來激活針對一些類型的WT1陽性腫瘤細胞的T細胞免疫反應。這些多肽被一類稱為HLA－A 0201的分子處理并以HLA／peptide復合物的形式呈遞在細胞表面。隨之，T細胞受體就可通過對這些呈遞了HLA／peptide復合物的癌細胞進行攻擊，引發(fā)T細胞免疫反應。

在當時，應用抗體或小分子藥物治療WT1陽性癌癥的研究集中在疫苗開發(fā)和T細胞療法兩個方面。疫苗開發(fā)是當時的主流。有好幾家公司針對WT1陽性癌癥開發(fā)的免疫療法已進入臨床實驗階段。

本來當時的MSKCC也想開發(fā)一個針對癌癥的疫苗（若當時的MSKCC研究的重心貫注于此，可能也就沒有如今兩家公司攜手研究的突破性成果了）。但是，MSKCC發(fā)現(xiàn)，所有接受免疫療法臨床試驗的人群都是處于緩解期或是病情較輕的患者，而非那些病情嚴重（more active disease）的患者。鑒于WT1多肽－HLA復合物也存在于細胞表面，需要重新評估使用治療性單克隆抗體識別WT1陽性細胞的可能性。

MSKCC的Scheinberg教授說，“疫苗的方法最有可能適用于那些經(jīng)過其它方法治療后殘存腫瘤組織難以檢測到白血病或腫瘤。而抗體可以用來治療活躍腫瘤，而且比使用患者特異的活性T細胞療法要簡便得多。”

基于對此種治療方式的大膽構(gòu)想與其“光輝”的應用前景，MSCKK團隊在2010年與Eureka公司開始了合作，以尋找能直接識別HLA／WT1衍生肽復合物的單克隆抗體。

突破性成果——單克隆抗體ESK1

2013年3月4日，雙方研究人員發(fā)現(xiàn)了一種獨特的單克隆抗體ESK1，可以有效地到達癌細胞內(nèi)部，靶向駐留在細胞內(nèi)部的WT1蛋白質(zhì)（在一系列白血病和其他癌癥，如骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌和結(jié)腸直腸癌中會過量表達，又由于在健康的細胞中很少發(fā)現(xiàn)它，因此靶向它的藥物產(chǎn)生副作用的可能性較小）。

Eureka Therapeutics總裁兼首席執(zhí)行官劉誠博士說，“ ESK1代表了人類單克隆抗體治療領域的典范變革。這項研究表明，人抗體治療不再局限于靶向癌細胞外部存在的蛋白質(zhì)，而是現(xiàn)在可以靶向癌細胞本身中的蛋白質(zhì)。”

在關于ESK1的研究中，研究人員表明，單獨的ESK1能夠識別WT1肽并殺死試管以及兩種不同類型人類白血病的小鼠模型中的癌細胞。在準備對患者進行ESK1檢驗之前，必須在實驗室中進行其他研究。但是，由于單克隆抗體的設計完全是人類的，就加快了將藥物運到臨床所需的時間。

當時，劉誠博士和MSKCC的Scheinberg博士都認為治療性的單克隆抗體具有不可替代的實用性，因為它為患者提供了一種潛在的治療活躍腫瘤的方法。

大阪大學藥學院功能性診斷科學系教授Haruo Sugiyama也是此領域的專家。他當時對ESK1充滿期待，因為他認為，想要治愈白血病，必須要徹底殺死腫瘤干細胞；如果ESK1結(jié)合細胞上的WT1衍生肽－HLA復合物的方式與WT1特異識別淋巴細胞足夠相似，應該可以殺死白血病干細胞。

該抗體是在Memorial Sloan－Kettering和Eureka Therapeutics之間共同開發(fā)的，兩家公司已共同申請了專利保護。

Eureka Therapeutics總裁兼首席執(zhí)行官劉誠說：“這種合作關系凸顯了學術界、生物技術公司和制藥公司如何共同為患者提供創(chuàng)新的癌癥治療方法。ESK1的成功將改變抗體療法領域。這將驗證抗細胞內(nèi)抗原的單克隆抗體的使用，而在從前，這被認為是‘不可治療＇的靶標�！�

在這條向前行進的道路上，Eureka Therapeutics找到了越來越多的“知音”。

管道合作（伙伴關系）

首選肝癌作為突破，CAR－T攻克實體瘤未來可期

肝癌死亡率居惡性腫瘤死亡率第二位，全球每年大約有60萬人死于肝癌。過去16年，美國肝癌死亡率上升了43％，每年大約有3．15萬新病例。這也是Eureka Therapeutics公司的創(chuàng)始人兼CEO劉誠博士團隊首選肝癌作為突破的原因。

由于Eureka和MSKCC共同發(fā)現(xiàn)的單克隆抗體ESK1一方面作為抗體生物藥，在腫瘤動物模型中被證實具有令人滿意的免疫治療效果，而同時可以作為專一性識別腫瘤細胞的單鏈抗體，應用到CAR－T治療上。

而新設計的CAR－T細胞能夠分泌一種簡化版的免疫檢查點阻斷抗體。這種抗體的功能與已經(jīng)獲得FDA批準的nivolumab和pembrolizumab非常類似。它們能夠與PD－1蛋白結(jié)合，通過阻斷其“剎車”功能，讓CAR－T細胞和腫瘤周圍的免疫細胞更有效地對抗癌癥。

專有Artemis AbTCR管道

2018年7月19日，Eureka與西安交通大學第一附屬醫(yī)院聯(lián)合開啟結(jié)構(gòu)優(yōu)化的ET019002－T細胞治療難治／復發(fā)性B淋巴細胞惡性腫瘤的前瞻性臨床研究。前期的動物實驗以及人體預實驗已經(jīng)顯示了ET019002－T細胞治療惡性B淋巴細胞腫瘤的有效性和安全性。

2019年8月6日，Eureka在美國啟動名為ET140202 Artemis的T細胞療法治療肝癌的1／2期臨床試驗。旨在檢驗該療法治療晚期肝細胞癌（HCC）患者的安全性和療效。

2018年9月5日，Eureka Therapeutics在世界腫瘤細胞免疫治療峰會發(fā)布了針對甲胎蛋白陽性晚期肝細胞肝癌（一種最普遍的肝癌）患者的ET140202 ARTEMIS？ T細胞免疫療法臨床研究的初步安全性和療效數(shù)據(jù)：ET140202導致6例可評估患者中1例完全腫瘤消退，2例部分腫瘤消退。

劉誠博士在峰會上表示，“將T細胞免疫療法與T細胞受體模擬抗體相結(jié)合，以癌細胞內(nèi)源的特異靶點為目標來攻擊癌細胞，是一種新穎且潛力巨大的治療方法。Eureka ET140202在治療甲胎蛋白陽性肝癌時的安全性數(shù)據(jù)和初步觀察療效令人鼓舞，這種方法可能成為一種治療實體腫瘤的有效手段，尤其是針對肝癌這種現(xiàn)在急需有效治療方法的癌癥�！�

2019年3月27日，Eureka宣布GPRC5D是合理設計CAR－T細胞免疫治療多發(fā)性骨髓瘤的靶點。研究進一步表明，在BCMA抗原丟失導致的腫瘤復發(fā)模型中，GPRC5D靶向的CAR－T療法可以克服腫瘤逃逸。

2018年12月3日，Eureka與Celgene公司聯(lián)合發(fā)布了JCARH125概念驗證試驗的初步臨床數(shù)據(jù)。JCARH125是由Celgene旗下公司Juno Therapeutics開發(fā)的靶向BCMA治療復發(fā)／難治性多發(fā)性骨髓瘤的CAR－T細胞療法。

2020年3月17日，Eureka Therapeutics宣布獲得第E輪融資，還與Lyell進行了戰(zhàn)略合作，欲開發(fā)針對多種癌癥類型中幾個未公開的實體腫瘤靶點的治療方法。

Eureka公司表示，將利用E輪融資的收益，推進其專有的TCR－mimic和抗體－ TCR ARTEMIS？項目，包括Eureka的抗AFP ARTEMIS？I／II期臨床試驗，繼續(xù)推進對于肝癌（HCC）的研究。

作者：陳宣合