阻斷新冠肺炎“奪命幫兇”,天境生物“抗疫”藥物研發(fā)加速
新冠疫情在全球的蔓延仍沒有結(jié)束的跡象。在全球總體趨向6%的死亡率背后,一大“幫兇”正是來自人體免疫系統(tǒng)過度激活導(dǎo)致的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。
研究者們發(fā)現(xiàn),部分患者被新冠病毒感染后,會(huì)迅速激活其自身的免疫細(xì)胞,產(chǎn)生GM-CSF和IL-6等因子。這些因子會(huì)進(jìn)一步激活炎癥性單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞,產(chǎn)生更多炎癥因子,從而在患者體內(nèi)形成“炎癥風(fēng)暴”,導(dǎo)致嚴(yán)重的肺部免疫損傷,甚至危及生命。
在研發(fā)抗新冠病毒的藥物及疫苗之外,各大藥企也紛紛發(fā)力抗細(xì)胞因子風(fēng)暴藥物研究,以期能與藥物聯(lián)合治療新冠病毒患者。
5月28日,剛剛參加完第五屆易貿(mào)生物產(chǎn)業(yè)大會(huì)的天境生物CEO申華瓊,仍要兼顧著國外的會(huì)議。這一天,天境生物又將迎來“抗疫”的新進(jìn)展。當(dāng)晚8點(diǎn)半,天境生物將討論TJM2單抗在治療新冠肺炎伴發(fā)的細(xì)胞因子釋放綜合癥(CRS)中第一部分臨床研究的中期結(jié)果。
事實(shí)上,TJM2并非天境生物今年唯一有重大進(jìn)展的創(chuàng)新藥管線。成立于2016年的天境生物,在放眼全球的發(fā)展道路上有著自己的獨(dú)特定位。依靠著“快速產(chǎn)品上市”和“快速概念驗(yàn)證”的雙輪策略驅(qū)動(dòng),其通過自主研發(fā)和全球合作等多元化模式搭建起了數(shù)十個(gè)中國以及全球創(chuàng)新藥管線,聚焦腫瘤免疫和自身免疫性疾病。
“中國管線”可快速面向市場(chǎng),“全球管線”則具有突破性潛力。對(duì)于聚焦科學(xué)創(chuàng)新的天境生物而言,在短短4年之內(nèi), 即迎來一個(gè)具有里程碑意義的2020年——除了年初在美國納斯達(dá)克上市,申華瓊在接受億歐大健康專訪時(shí)還表示,下半年,天境生物的諸多創(chuàng)新藥管線也將陸續(xù)迎來重大進(jìn)展。
爭(zhēng)分奪秒,奮戰(zhàn)細(xì)胞因子風(fēng)暴
自新冠疫情在中國四處肆虐開始,天境生物就一直在密切關(guān)注新冠病毒的發(fā)展。當(dāng)細(xì)胞因子風(fēng)暴這一“死亡幫兇”逐漸浮出水面之時(shí),天境生物立即采取行動(dòng)對(duì)公司的候選藥物進(jìn)行篩選和評(píng)估,目光最終鎖定在候選藥物TJM2身上。
在此次新冠疫情中,COVID-19患者體內(nèi)出現(xiàn)的細(xì)胞因子風(fēng)暴是導(dǎo)致病情由早期輕癥轉(zhuǎn)為重癥乃至危癥的重要節(jié)點(diǎn)。針對(duì)細(xì)胞因子風(fēng)暴的發(fā)生機(jī)制,中國科技大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)學(xué)部魏海明教授的研究表明,IL-6和GM-CSF是引發(fā)COVID-19患者炎癥風(fēng)暴中的兩個(gè)關(guān)鍵炎癥因子。
因此,只要阻斷IL-6和GM-CSF,便有潛力阻斷COVID-19患者體內(nèi)的細(xì)胞因子風(fēng)暴。天境生物的TJM2便是一個(gè)靶向GM-CSF(人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)的人源化單克隆抗體。
據(jù)申華瓊介紹,相較于IL-6,GM-CSF好比處于細(xì)胞因子炎癥風(fēng)暴上游端的開關(guān)。它能促進(jìn)炎癥性巨噬細(xì)胞(M1)的分化和激活,進(jìn)而產(chǎn)生一系列炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子TNF, 以及白細(xì)胞介素IL-1,IL-6,IL-12和IL-23,引發(fā)炎癥反應(yīng)。因此,只要阻斷GM-CSF,IL-6亦能有所下降。
在前期的研發(fā)中,TJM2的確具有此項(xiàng)作用,但面對(duì)全新的新冠肺炎,一切仍需要試驗(yàn)數(shù)據(jù)來驗(yàn)證。很快,TJM2新冠肺炎項(xiàng)目在天境生物內(nèi)部啟動(dòng)了。申華瓊形容那時(shí)仿佛處于“戰(zhàn)斗”狀態(tài):“我們每延遲一秒,對(duì)于病人來說都是一種煎熬!边h(yuǎn)程溝通,組建科研團(tuán)隊(duì),投入大量研發(fā)經(jīng)費(fèi),天境生物的中美團(tuán)隊(duì)24小時(shí)與時(shí)間賽跑。
隨著中國疫情逐漸得到控制,天境生物將開發(fā)TJM2治療細(xì)胞因子風(fēng)暴的研究聚焦在了美國,并開啟相關(guān)臨床試驗(yàn)。“在FDA批準(zhǔn)的同一天,美國中心倫理委員會(huì)也批準(zhǔn)了,我們爭(zhēng)分奪秒,第二天就開始入組患者!鄙耆A瓊說。
在與美國FDA充分溝通后,天境生物在美國開展了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、三臂臨床研究,以“減少重癥病情惡化百分率”作為一個(gè)非常重要的指標(biāo)。
作為全球第一個(gè)用GM-CSF抗體治療COVID-19的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn),其第一部分是在24例患者中評(píng)估TJM2的安全性和耐受性。申華瓊表示:“為了研究的嚴(yán)密性,我們通過安全數(shù)據(jù)委員會(huì)對(duì)第一部分的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析,主要專注于安全數(shù)據(jù),而有效性我們會(huì)在第二部分研究完成后公布。”
5月28日,天境生物公布了研究第一部分的結(jié)果。結(jié)果顯示,雙盲研究發(fā)現(xiàn)臨床改善與某些疾病相關(guān)細(xì)胞因子的水平降低存在相關(guān)趨勢(shì)。而經(jīng)過全面審查和分析,數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會(huì)表示,天境生物可以按計(jì)劃開始研究的第二部分并可適當(dāng)放入寬組標(biāo)準(zhǔn),包括藥物劑量可以由原先的3毫克/公斤增加至6毫克/ 公斤,以評(píng)估療效、安全性和細(xì)胞因子水平。
申華瓊透露,預(yù)計(jì)今年第三季度就會(huì)完成該項(xiàng)研究,如果臨床試驗(yàn)獲肯定結(jié)果,天境生物將會(huì)與FDA溝通并加快推進(jìn)該藥物上市。
“盡管我們的臨床試驗(yàn)尚未在中國開展,但中國相關(guān)部門同樣非常關(guān)切研究進(jìn)展,我們也已和相關(guān)機(jī)構(gòu)做了充分溝通。在獲得一定安全數(shù)據(jù)以后,我們也會(huì)利用已有的數(shù)據(jù)回中國開展研究,應(yīng)對(duì)秋季可能出現(xiàn)的新一波疫情。與此同時(shí),我們也在準(zhǔn)備生產(chǎn),以滿足應(yīng)急情況下患者對(duì)該藥的需求!鄙耆A瓊說道。
CD47一夜成名,TJC4角逐“同類最優(yōu)”
事實(shí)上,在開發(fā)應(yīng)對(duì)此次新冠疫情的藥物上,天境生物并非打無準(zhǔn)備之戰(zhàn)。
原本,TJM2便是天境生物研發(fā)擬用于治療自身免疫性疾病和炎癥性疾病的藥物。而基于相同的機(jī)制,天境生物亦計(jì)劃通過合作,共同探索TJM2在減少或預(yù)防與CAR-T治療相關(guān)的細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)和神經(jīng)毒性方面的療效。只不過,疫情讓天境生物在細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)上先有了其他的嘗試。
如果說TJM2碰上新冠肺炎是一個(gè)“巧合”,那么其臨床試驗(yàn)?zāi)芸焖偻七M(jìn)至下一階段,則得益于天境生物在開發(fā)免疫治療藥物領(lǐng)域的深耕。
自成立之初,天境生物就針對(duì)腫瘤免疫和自身免疫類疾病領(lǐng)域,專注研發(fā)具有“全球首創(chuàng)”及“同類最優(yōu)”潛力的創(chuàng)新生物藥。申華瓊表示:“天境生物的研發(fā)團(tuán)隊(duì),如創(chuàng)始人臧敬五、首席科學(xué)官郭炳詩等均扎根免疫治療領(lǐng)域多年,所以成立之時(shí)我們就決定只做自己最擅長(zhǎng)、并最具創(chuàng)新性的藥物,集中領(lǐng)域打‘殲滅戰(zhàn)’而不是‘游擊戰(zhàn)’!
如何研發(fā)最具創(chuàng)新性的藥物?當(dāng)大多數(shù)公司更多考慮在臨床階段的差異化,即做不同的適應(yīng)癥之時(shí),天境生物選擇了“另辟蹊徑”,在早期靶點(diǎn)選擇和分子篩選上便尋求差異化。而這正是天境生物自主研發(fā)的核心概念。
近年來,腫瘤免疫學(xué)領(lǐng)域基礎(chǔ)研究和科學(xué)技術(shù)進(jìn)展突進(jìn),使其成為繼手術(shù)、放化療之后第四種有效治療腫瘤的方法。其中,免疫檢查點(diǎn)抑制劑成了治療熱點(diǎn),三個(gè)主要靶位點(diǎn)為PD-1、CTLA-4和PD-L1。
不過,因免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療響應(yīng)率有限,近幾年,先天免疫系統(tǒng)藥物的研究,也進(jìn)入了科學(xué)家們的視線。其中,便有今年因吉利德收購Forty Seven而一時(shí)被推到聚光燈下的靶點(diǎn)CD47。
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