四年前，當(dāng)天境生物在兩份科學(xué)文獻上看到靶點CD47的研究結(jié)果之時，全球范圍內(nèi)尚未有任何針對該靶點的藥物上市。即便是研究先驅(qū)Forty Seven，仍深陷該靶點藥物成藥性的最大難題——紅細胞和血小板減少�！叭绻�在早期研發(fā)時沒有深厚的科學(xué)和臨床經(jīng)驗的話，你很難想象到臨床時會是什么樣子�！鄙耆A瓊說道。

2017年起，天境生物踏上了CD47抗體研發(fā)之路。通過特定的腫瘤細胞正向及紅細胞反向篩選，天境生物最終獲得了具有基本不結(jié)合紅細胞特性并兼具抗腫瘤活性的CD47單抗TJC4，這意味著該藥物導(dǎo)致的貧血問題有望得到解決。

不過，直到2019年底ASH（美國血液學(xué)會年會）前，該靶點仍較為默默無聞。當(dāng)Forty Seven在ASH上宣布其靶向CD47的單克隆抗體magrolimab，與azacitidine組成的聯(lián)合療法的最新進展后，CD47靶點“一夜成名”。

據(jù)媒體不完全統(tǒng)計，目前，已有超20家公司正在開發(fā)針對CD47靶點的產(chǎn)品，不僅有CD47單抗，還有針對CD47和其它靶點的雙特異性抗體，其中十多款已邁入到臨床研究階段。

無獨有偶，天境生物亦以壁報的形式發(fā)布了其CD47單抗TJC4的臨床前數(shù)據(jù)。與其他同類藥物相比，TJC4在具有同等抗腫瘤活性的同時，還降低了血液系統(tǒng)的安全隱患，有潛力成為“同類最優(yōu)”的CD47單克隆抗體。

2019年6月，天境生物完成了在美國Ⅰ期臨床研究首例患者給藥�！澳壳芭R床試驗已經(jīng)做到20毫克／公斤，并顯示出了積極的效果。隨著I期臨床試驗基本完成，我們也將持續(xù)推進研究�！鄙耆A瓊說。同年9月份，TJC4便與“K藥”開展聯(lián)合用藥的Ⅰ期臨床試驗，天境生物也由此成為默沙東在CD47領(lǐng)域目前唯一的合作伙伴。

管線互補，多條管線將迎新進展

作為單抗管線的“明星藥物”，擁有相對更佳成藥性的TJC4成為了天境生物彎道超車的核心突破。不過，“做真正的創(chuàng)新需要對科學(xué)的信念、對實力的信心以及財力的支持�！鄙耆A瓊說道。

智銀資本曾撰文稱，國內(nèi)藥企大概開發(fā)一個新藥（小分子me－too）的成本約在2至3億元，并且不包含研發(fā)失敗和資金機會成本。因此，為平衡自主創(chuàng)新與風(fēng)險控制，天境生物在成立之初便打造了中國和全球研發(fā)管線。

兩者“各司其職”——全球管線聚焦全新或高度差異化的自主創(chuàng)新產(chǎn)品，實現(xiàn)“快速概念驗證”的開發(fā)策略；中國管線則聚焦中國臨床需求，實現(xiàn)“快速產(chǎn)品上市”的開發(fā)策略。

目前，天境生物的全球研發(fā)管線集中在兩種分子類型：單克隆抗體和雙特異性抗體。申華瓊指出，天境生物在布局單抗管線時主要從三個維度出發(fā)：一是化合物是否全新；二是全球是否已經(jīng)有同類在研藥進入臨床；三是臨床上該在研藥是否存在缺陷。其中，CD47抗體（TJC4）和CD73抗體（TJD5）便是天境生物篩選出來的兩個具有代表性的候選單抗藥物。

篩選出具有差異化競爭的靶點只是新藥研發(fā)的第一步，從發(fā)現(xiàn)到上市，天境生物仍有很長的研發(fā)道路要走，而臨床試驗正是新藥上市前的最后關(guān)卡。一開始就定位面向全球的天境生物，在臨床試驗上亦采取了特有的策略。

以CD47抗體（TJC4）為例，申華瓊透露，鑒于美國的臨床數(shù)據(jù)，TJC4在中國的臨床得以快速推進。今年4月份，TJC4已在中國完成了Ⅰ／Ⅱa期臨床研究首例患者給藥。

當(dāng)下，赴海外開展新藥臨床試驗，正逐漸成為中國創(chuàng)新藥企業(yè)的潮流。但熱鬧“出海”的背后，是對產(chǎn)品創(chuàng)新能力的考驗和更大的資金成本壓力。申華瓊說：“中美兩國同時設(shè)計臨床試驗需要不少考量和溝通，但得益于我們擁有一支具有國際背景、經(jīng)驗豐富的專業(yè)研發(fā)團隊，加速了公司創(chuàng)新的效率與速度�！�

天境生物在美國馬里蘭州設(shè)有分公司，為其全球在研項目臨床開發(fā)加速、獲得美國FDA的臨床試驗批件、在美國開展早期臨床試驗和國際多中心臨床試驗等多項工作提供支持。隨著全球研發(fā)管線的逐步推進，天境生物亦在不斷擴大其臨床團隊，并計劃在美國建立一個有生物標(biāo)志物實驗室的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)小組。

與全球管線側(cè)重于驗證自主創(chuàng)新生物藥的概念、安全性和初步藥效不同的是，天境生物的中國管線則肩負可快速面向市場，同時可以平衡風(fēng)險的任務(wù)。

目前，其中國管線包含5款在海外已經(jīng)到了臨床Ⅰ期或Ⅱ期的候選藥物。這些管線正在大中華地區(qū)進行或準(zhǔn)備進行臨床試驗，預(yù)計將在2021年至2024年之間依次提交新藥申請。

據(jù)申華瓊介紹，天境生物在篩選中國管線時的考量是，除了具備臨床Ⅰ期或Ⅱ期的數(shù)據(jù)，這些藥物還必須是針對免疫治療，并可以對全球研發(fā)管線進行補充。

不過，當(dāng)下好的藥物標(biāo)的已經(jīng)不多，申華瓊也坦言：“的確如此，但畢竟還會有新的化合物出現(xiàn)�！彼�指出，天境生物現(xiàn)在準(zhǔn)備升級至“2．0版”。“在已經(jīng)啟動的‘天境2．0’計劃中，我們一是要向商業(yè)化邁進，建立銷售團隊：二是建立自己的生產(chǎn)基地，目前位于杭州的基地已經(jīng)啟動；三就是加強在美國的團隊建設(shè)�！�

而依托美國的全球臨床開發(fā)平臺和未來將建成的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)小組，天境生物也得以時時跟進當(dāng)下最前沿的研究，以此尋找符合天境生物中國管線標(biāo)準(zhǔn)的并購目標(biāo)。

在當(dāng)前的中國管線中，TJ202是天境生物最有力的在研產(chǎn)品之一。TJ202是一種CD38人源抗體，可被用來治療多發(fā)性骨髓瘤和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。目前已完成中國大陸臨床Ⅲ期首例患者給藥。

而長效生長激素TJ101，則是天視珍于2017年并入天境生物時所留下的管線，同樣具備差異化優(yōu)勢。其與TJ202以及全球研發(fā)管線中的TJM2、TJC4和TJD5成為天境生物當(dāng)下最重要的在研藥物。

申華瓊透露，今年下半年，全球研發(fā)管線的五個單抗產(chǎn)品也會迎來新進展。其中，TJC4（CD47抗體）用于晚期實體瘤和淋巴瘤患者的Ⅰ期試驗數(shù)據(jù)有望在第三季度公布。而尚處于臨床前的TJX7、TJ210以及首批雙特異性抗體則有望在今年申報美國臨床試驗申請。