侵權投訴
訂閱
糾錯
加入自媒體

什么是PROTAC技術?它有著怎樣的發(fā)展歷程?

2020-12-22 08:55
錦緞
關注

PROTAC的發(fā)展歷程:

2001年,加州理工大學的Raymond J. Deshaies教授和耶魯大學的Craig M. Crews教授首次提出PROTAC的概念。起初,由于PROTAC分子的設計只限于多肽水平,難以在細胞內實現靶蛋白的有效降解,因此Crews等人的研究一直沒有突破性的進展。

直到2015年,James E. Bradner、Crews等課題組首次報道了可以在體內有效降解靶蛋白的PROTAC分子的相關研究,使得PROTAC技術受到了藥物研發(fā)人員的極大關注。

后來,BRD4、RIPK2、ERRα、BRD9、TBK1、Sirt2、CDK9、p38α、Pirin、c-Met、EGFR、FAK、FLT3等蛋白先后被報道可以利用PROTAC技術將其降解。隨著能被降解的靶點越來越多,PROTAC技術被運用于各種疾病的臨床研究就越來越廣泛。

除了作用靶點廣以外,PROTAC的價值遠不止于此。它還有著諸多優(yōu)勢。

1、成藥性高

PROTAC技術,之所以被稱為“破解不可成藥靶點神器”,正因為它能攻克傳統(tǒng)藥物難以成藥的靶點。

PROTAC能將靶點從“無成藥性”變成“有成藥性”。人體細胞中約有80%的蛋白缺乏酶活性或者表面缺乏成藥位點的蛋白,而PROTAC可以捕捉到這些難以成藥的蛋白,并進行降解。

比如,2020年4月10日,至今30多年無靶向KRAS的藥物獲批上市的、被藥界稱為“不可成藥”的靶點KRAS,被CREW(Arvinas公司創(chuàng)始人)團隊攻克了:開發(fā)了降解KRASG12C突變體的PROTAC分子LC-2,能快速降解不同純合體和雜合體腫瘤細胞中的KRASG12C,是報道的首個可以降解內源性KRASG12C的化合物。

這么一看,PROTAC不是“神器”,簡直就是醫(yī)藥界Bug一般的存在。

2、耐藥性

由于點突變的存在,一些激酶的小分子抑制劑經常產生耐藥性,失去對靶蛋白的抑制作用,而PROTAC技術可以直接將靶蛋白降解,可以避免這一問題。

例如,2019年3月,清華大學藥學院饒燏教授及團隊在體內試驗中證明,利用PROTAC技術降解多種突變型BTK蛋白,能夠有效抑制治療慢性淋巴細胞白血病等B細胞癌的全球知名BTK抑制劑依魯替尼耐藥性。

3、多種給藥途徑

傳統(tǒng)的小分子藥物主要以口服為主,但PROTAC技術可以滿足不同患者的需求,可口服給藥、也可注射,避免了因長期靜脈注射帶來的心血管負擔。

4、用量小,毒性和藥物抗性低

這個過程類似于催化反應,藥物又可以重復利用,抑制目標蛋白,并不需要等摩爾量的藥物,使用催化劑量即可達到效果,無須足夠大的劑量使靶點飽和,所以對PROTAC的活性要求也許不需很高,可選擇性高,而且無須足夠長的半衰期即可持續(xù)抑制。

此外,PROTAC小分子還有清除蛋白堆積,以及可以在蛋白表達、修飾后選擇性降解同一基因表達的不同蛋白等優(yōu)勢。

03

全球掘金者

目前,全球已有不少制藥公司布局PROTAC技術研發(fā)。

例如,具備先發(fā)優(yōu)勢的Arvinas、C4 Therapeutics、Kymera Therapeutics等,后來跟進布局的公司有默克、基因泰克、輝瑞、諾華、勃林格殷格翰等跨國制藥巨頭。國內如恒瑞醫(yī)藥、凌科藥業(yè)、分迪科技、蘇州開拓藥業(yè)等都有涉獵。

其中,研發(fā)成果最突出的,當屬PROTAC技術主要發(fā)明人Crews教授創(chuàng)立的Arvinas公司。

12月14日,Arvinas發(fā)布了ARV-110針對前列腺癌患者的臨床數據。同時,還公布了其產品管線中另一款藥物ARV-471針對乳腺癌患者中的I期積極療效數據。利好消息一出,Arvinas以暴漲95%收盤,市值達到23.67億美元。

圖6:Arvinas公司2020年5月以來股價走勢圖 來源:富途牛牛

<上一頁  1  2  3  4  下一頁>  余下全文
聲明: 本文由入駐維科號的作者撰寫,觀點僅代表作者本人,不代表OFweek立場。如有侵權或其他問題,請聯(lián)系舉報。

發(fā)表評論

0條評論,0人參與

請輸入評論內容...

請輸入評論/評論長度6~500個字

您提交的評論過于頻繁,請輸入驗證碼繼續(xù)

暫無評論

暫無評論

醫(yī)療科技 獵頭職位 更多
文章糾錯
x
*文字標題:
*糾錯內容:
聯(lián)系郵箱:
*驗 證 碼:

粵公網安備 44030502002758號