全球范圍內(nèi)的新冠確診人數(shù)仍舊在增加，“特效藥”依然沒有找到。凜冬已至，更適于病毒傳播的寒冷高濕天氣已經(jīng)籠罩了半個(gè)地球。在一片陰霾的疫情當(dāng)中，“希望之光”開始浮現(xiàn)，新冠疫苗和單一靶標(biāo)的小分子藥物開始被世界各國政府應(yīng)急準(zhǔn)入市場。這些疫苗和小分子藥物依靠海量的資本，運(yùn)用最新的技術(shù)，將需要長達(dá)十年以上的研發(fā)周期縮短至數(shù)月。

圖1． 全球氣溫分布圖（12月21日）

2020年5月1日，吉利德科學(xué)宣布在研抗病毒藥物瑞德西韋已經(jīng)獲得美國FDA緊急使用授權(quán)，體外試驗(yàn)證明其能夠有效抑制新冠病毒，被緊急用于治療新型冠狀病毒肺炎。同年10月22日，美國FDA批準(zhǔn)其抗病毒藥物瑞德西韋正式上市。同時(shí)，在全球200多支在研疫苗中，有13個(gè)進(jìn)入了Ⅲ期臨床的候選疫苗，中國占據(jù)了其中5席。

圖2． 13個(gè)進(jìn)入臨床Ⅲ期的在研新冠疫苗

需要注意的是，這些疫苗和藥物都沒有走完既定的藥物研發(fā)常規(guī)流程，迫于疫情防控的重大需求，被各國政府監(jiān)管機(jī)構(gòu)緊急批準(zhǔn)使用。事實(shí)上，抗新冠病毒的疫苗和藥物目前還沒有大規(guī)模應(yīng)用，受多種因素的限制，其中最重要的問題是缺乏安全性和有效性驗(yàn)證。

例如被批準(zhǔn)上市的單一靶向小分子藥物瑞德西韋用于臨床治療新冠感染，世界衛(wèi)生組織已經(jīng)公布了瑞德西韋在30個(gè)國家11266名新冠患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果，稱瑞德西韋“對于降低新冠感染治療收效甚微，甚至根本沒有效果”。其結(jié)果暗示傳統(tǒng)單一靶標(biāo)抗病毒藥物對于新冠治療作用微乎其微。隨著時(shí)間推進(jìn)，對感染新型冠狀病毒的后遺癥的臨床觀察也逐步加深清晰。

同時(shí)被緊急批準(zhǔn)疫苗上市的輝瑞公司公布，實(shí)驗(yàn)表明疫苗沒有“明顯的后遺癥”，但在2萬多名受試者中，發(fā)生了嚴(yán)重的過敏癥狀。輝瑞表示目前沒有證據(jù)證明這是由于疫苗引起的。據(jù)統(tǒng)計(jì)，接種輝瑞公司和Moderna的新冠疫苗后，有2％的接種者會(huì)出現(xiàn)39°C至40°C的嚴(yán)重發(fā)燒。這個(gè)比例雖然不高，但如果按照他們的目標(biāo)（2020年內(nèi)接種3500萬人），將有70萬人產(chǎn)生嚴(yán)重發(fā)燒。除發(fā)熱癥狀外，還有其它可能潛在的副作用有待研究統(tǒng)計(jì)。

盛普團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，鑒于單一靶標(biāo)藥物的易耐藥性和病毒的變異與進(jìn)化，多靶標(biāo)協(xié)同治療為新冠病毒的防治提供了極大潛在的可能。

新冠病毒屬于RNA病毒，相比DNA病毒，因缺乏一種可起到“糾錯(cuò)作用”的聚合酶而具備變異速度快、狀態(tài)極不穩(wěn)定的特點(diǎn)，所以從醫(yī)學(xué)角度來講，新冠病毒產(chǎn)生變異是符合規(guī)律的正�，F(xiàn)象，與盛普團(tuán)隊(duì)預(yù)測的結(jié)果一致。目前新冠病毒的Furin蛋白酶切割位點(diǎn)發(fā)生P681H突變，暴露出更大的開放結(jié)構(gòu)域，使Spike糖突刺蛋白與人ACE2受體結(jié)合親和力提高了1000倍，傳染力顯著提升。同時(shí)發(fā)生了S抗原刪除69－70 dal，這一突變有利于病毒逃逸宿主的免疫反應(yīng)。面對變異速度快的新冠病毒，短時(shí)間內(nèi)被研發(fā)出來的疫苗和單一靶標(biāo)藥物對新冠病毒及其變異病毒基本失效概率比較高。

圖3． 新冠病毒的結(jié)構(gòu)變異

12月19日英國衛(wèi)生部長漢考克在新聞發(fā)布會(huì)上表示，英國發(fā)現(xiàn)的新冠病毒新毒株已經(jīng)失去控制。漢考克還稱，英國衛(wèi)生部門已向世界衛(wèi)生組織通報(bào)了這一情況并展開研究，變異病毒可能會(huì)產(chǎn)生更嚴(yán)重的后果或者令新冠疫苗和藥物失效，預(yù)計(jì)這種情況不算特例。根據(jù)盛普健康與環(huán)境研究中心的跟蹤研究統(tǒng)計(jì)，至今新冠病毒確認(rèn)已變異25次，平均每個(gè)月突變兩次，預(yù)測新冠病毒的變異將持續(xù)，伴隨冬春流感季節(jié)的到來，流感病毒和新冠病毒有可能會(huì)嵌合出新的復(fù)合性病毒。

面對復(fù)雜變異的新冠病毒，在新藥開發(fā)的靶標(biāo)選擇方面，不能選定單一的病毒靶點(diǎn)作為治療靶標(biāo)，因?yàn)榘邢蛐鹿诓《镜乃幬镆蚱浒袠?biāo)的單一性已在臨床上證明無效且存在副作用。盛普團(tuán)隊(duì)認(rèn)為小分子多靶點(diǎn)協(xié)同治療藥物的研發(fā)可能是目前應(yīng)對病毒變異唯一解決方案。即便是溯源的研究可以快速精準(zhǔn)完成。

圖4． 新冠病毒溯源研究

針對本次新冠病毒的特點(diǎn)及潛在藥物靶標(biāo)，借助盛普國際藥物發(fā)現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)聯(lián)盟，快速對藥食同源的天然小分子化合物進(jìn)行抗病毒活性預(yù)測及篩選，在極短的時(shí)間內(nèi)準(zhǔn)確地發(fā)現(xiàn)了多靶點(diǎn)協(xié)同抗新冠小分子藥物“萊素理”，該藥物能作用于病毒侵染過程中的Spike蛋白、主蛋白酶Mpro等多個(gè)作用靶點(diǎn)、存在多種抗病毒機(jī)制，能有效的抑制新冠病毒及其變異毒株。此外，針對新冠病毒感染引起的呼吸道炎癥及相關(guān)疾病表型癥狀，“萊素理”還能協(xié)同緩解和消除病毒感染引起的炎癥、積痰及呼吸困難等表型癥狀。植物來源的“萊素理”已被證實(shí)具有安全性，耐受性及可及性高等優(yōu)點(diǎn)。

圖5． Spike蛋白與主蛋白酶Mpro結(jié)構(gòu)

盛普團(tuán)隊(duì)首先開發(fā)出了以“萊素理”為主要藥物成分，同時(shí)應(yīng)急拆分出抗新冠病毒防護(hù)噴劑，該防護(hù)噴劑能夠在病毒感染的“第一場所”鼻腔及口腔部位阻止新冠病毒及其變異毒株的感染，通過抑制在呼吸系統(tǒng)中病毒的載量，緩解初期感染癥狀，幫助感染痊愈患者預(yù)防發(fā)生病毒復(fù)陽的情況。相對于接種疫苗產(chǎn)生抗體不等于不具備傳染性的特點(diǎn)，“萊素理”防護(hù)噴劑的主功能亦在于此，隨著防護(hù)噴劑的工藝配伍完成，藥物劑型正在進(jìn)一步研究，目前正積極聯(lián)系國內(nèi)外相關(guān)研究機(jī)構(gòu)，準(zhǔn)備開展臨床試驗(yàn)，期望早日實(shí)現(xiàn)真正的抗病毒感染和治療的目的。