其他類型的粒細(xì)胞

除了中性粒細(xì)胞，其他類型的粒細(xì)胞，如嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞也會(huì)影響腫瘤。嗜酸性粒細(xì)胞在抵抗蠕蟲感染和過(guò)敏性疾病方面的作用是眾所周知的。在體外，人和小鼠嗜酸性粒細(xì)胞對(duì)各種癌細(xì)胞都表現(xiàn)出直接的細(xì)胞毒性，此外，嗜酸性粒細(xì)胞還通過(guò)分泌促炎細(xì)胞因子（如TNF－α）對(duì)癌細(xì)胞表現(xiàn)出間接的細(xì)胞毒性，表明嗜酸性粒細(xì)胞具有抗腫瘤活性。

慢性粒細(xì)胞白血病（CML）患者嗜堿性粒細(xì)胞的生長(zhǎng)與不良預(yù)后和AML轉(zhuǎn)化相關(guān)。機(jī)制研究表明，嗜堿性粒細(xì)胞分泌肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF），導(dǎo)致CML細(xì)胞擴(kuò)張，這些研究表明，嗜堿性粒細(xì)胞可能參與疾病演變?yōu)楦呶Ｑ�液系統(tǒng)惡性腫瘤。另一方面，嗜堿性粒細(xì)胞水平高的黑色素瘤患者在免疫治療后表現(xiàn)出更好的總體生存率，表明嗜堿性粒細(xì)胞具有抗腫瘤的潛力。因此，嗜堿性粒細(xì)胞在腫瘤中的作用尚不清楚，需要更多的研究。

髓源性抑制細(xì)胞

MDSCs是一組異質(zhì)性的髓系祖細(xì)胞和處于不同發(fā)育階段的未成熟髓系細(xì)胞。人MDSC表達(dá)CD14?， CD11b＋、CD33＋和II類MHC?， 在癌癥患者中，循環(huán)中的MDSC數(shù)量增加，而MDSC在TME中的浸潤(rùn)與不良預(yù)后相關(guān)。

MDSC在腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮各種促腫瘤作用。MDSCs可以增強(qiáng)腫瘤干細(xì)胞，為腫瘤細(xì)胞提供促生存信號(hào)。TME中積累的MDSCs產(chǎn)生MMP9，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤血管系統(tǒng)。MDSC還分泌產(chǎn)生TGF－β、EGF和HGF，以誘導(dǎo)上皮－間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），促進(jìn)癌細(xì)胞擴(kuò)散。

MDSC的主要特點(diǎn)是抑制免疫細(xì)胞的功能，重點(diǎn)是T細(xì)胞。MDSCs通過(guò)下調(diào)IL－2、INF－γ和顆粒酶B的表達(dá)抑制T細(xì)胞的增殖并抑制其功能，MDSCs還可減少抗原特異性CD8＋T細(xì)胞的數(shù)量，并抑制CD8＋T細(xì)胞的細(xì)胞毒性。MDSC通過(guò)從細(xì)胞外空間隔離半胱氨酸來(lái)限制T細(xì)胞的半胱氨酸供應(yīng)，從而抑制T細(xì)胞的擴(kuò)張。MDSC還通過(guò)硝化TCR／CD8破壞T細(xì)胞受體與MHC抗原復(fù)合物的結(jié)合，導(dǎo)致T細(xì)胞無(wú)能。

MDSC由兩個(gè)主要亞群體組成。粒細(xì)胞MDSC（GrMDSCs）和單核細(xì)胞MDSCs（MoMDSCs）。GrMDSCs在表型和形態(tài)上與中性粒細(xì)胞相似，表達(dá)CD11b＋CD33＋CD14－CD15＋。在荷瘤小鼠中，GrMDSCs表現(xiàn)出較低水平的吞噬作用，但精氨酸酶－1、髓過(guò)氧化物酶（MPO）和活性氧的激活或產(chǎn)生水平較高，從而抑制T細(xì)胞功能。

MoMDSCs在表型和形態(tài)上與單核細(xì)胞相似，在人類中表達(dá)CD14＋HLA－DRlow。與單核細(xì)胞相比，MoMDSC表現(xiàn)出高水平的精氨酸酶－1和NO的激活或產(chǎn)生，NO損害IL－2下游信號(hào)通路，包括JAK3／STAT5、ERK和AKT，從而抑制T細(xì)胞的活化和增殖。

GrMDSCs和MoMDSCs均抑制卵清蛋白驅(qū)動(dòng)的CD8＋T細(xì)胞增殖，表明抗原特異性免疫抑制作用。阻斷IFN－γ可完全逆轉(zhuǎn)GrMDSCs對(duì)T細(xì)胞的抑制作用，但僅部分逆轉(zhuǎn)MoMDSCs對(duì)T細(xì)胞的抑制作用，表明GrMDSCs以IFN－γ依賴的方式介導(dǎo)免疫抑制。對(duì)iNOS的抑制部分逆轉(zhuǎn)了MoMDSC對(duì)T細(xì)胞的抑制作用，但并未改變GrMDSCs對(duì)T細(xì)胞的抑制作用，表明MoMDSC通過(guò)IFN－γ和iNOS／no途徑抑制T細(xì)胞增殖。此外，由MoMDSC分化的巨噬細(xì)胞抑制由抗CD3抗體驅(qū)動(dòng)的CD8＋T細(xì)胞增殖，表明抗原非特異性免疫抑制�？傊�，GrMDSCs和MoMDSCs都有助于T細(xì)胞的免疫抑制。

腫瘤治療中的TAMC

化療

越來(lái)越多的證據(jù)表明TAMCs有助于化療耐藥性。以TAMC為靶點(diǎn)的單一療法或聯(lián)合化療的治療方法正在臨床前和臨床中進(jìn)行試驗(yàn)。在TAMC的異質(zhì)群體中，TAMs和MDSC主要是促腫瘤和免疫抑制的，因此正在不同的腫瘤中進(jìn)行測(cè)試。

TAM被CSF－1招募到TME中，促進(jìn)乳腺癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。因此，用單克隆抗體或小分子化合物靶向CSF－1／CSF－1R軸的治療方法正在試驗(yàn)中。RG7155是一種靶向CSF－1R的單克隆抗體，在一項(xiàng)1期臨床試驗(yàn)（NCT01494688）中對(duì)7名診斷為彌漫型巨細(xì)胞瘤的患者進(jìn)行治療，所有患者均出現(xiàn)PR，2名患者出現(xiàn)CR。此外，在RG7155治療的患者腫瘤活檢中，CD68＋CD163＋巨噬細(xì)胞的數(shù)量減少，表明TAM向TME的募集減少。

靶向CSF－1R、c－Kit和Flt3的酪氨酸激酶抑制劑PLX3397通過(guò)使TAM的M2表型去極化來(lái)阻斷腫瘤進(jìn)展。PLX3397正在包括黑色素瘤（NCT02071940、NCT02975700）、前列腺癌（NCT0149043）和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（NCT01349036）患者中進(jìn)行臨床試驗(yàn)。其他CSF－1R抑制劑，如ARRY－382（NCT01316822）、BLZ945（NCT02829723）、AMG820（NCT01444404）和IMC－CS4（NCT01346358）也正在各種實(shí)體瘤患者中進(jìn)行測(cè)試。

除了單藥治療外，針對(duì)CSF－1或CSF－1R的抑制劑還與化療聯(lián)合進(jìn)行測(cè)試。例如，PLX3397與紫杉醇聯(lián)合用于晚期實(shí)體瘤患者（NCT01525602）；PLX3397與eribulin聯(lián)合用于乳腺癌患者的試驗(yàn)（NCT01596751）；PLX3397與vemurafenib用于BRAF突變黑色素瘤患者（NCT01826448）；PLX3397聯(lián)合sirolimus用于晚期肉瘤患者（ NCT02584647）等。

免疫療法

越來(lái)越多的研究表明，MDSC和TAM等TAMC有助于抵抗免疫檢查點(diǎn)抑制劑，針對(duì)MDSC和TAM的發(fā)育、募集和功能的治療方法可能提高對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑治療的敏感性。

CXCR2是招募MDSC到TME的主要趨化因子受體，抑制CXCR2可減少M(fèi)DSC向TME的浸潤(rùn)，從而增強(qiáng)抗腫瘤作用。SX－682是CXCR1／2的抑制劑，SC－682正與nivolumab聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌患者的治療（NCT04477343）。此外，SC－682還與抗PD－1的單克隆抗體pembrolizumab聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者（NCT03161431）。

除了靶向MDSCs外，還通過(guò)抑制CSF－1／CSF－1R軸靶向TAM的招募。IMC－CS4與durvalumab或tremelimumab聯(lián)合用于實(shí)體瘤患者的臨床試驗(yàn)（NCT02718911）正在進(jìn)行中。還有PLX3397與pembrolizumab聯(lián)合用于各種腫瘤患者的1期臨床試驗(yàn)（NCT02452424），ARRY－382與pembrolizumab的聯(lián)合試驗(yàn)（NCT02880371），BLZ945與PDR001（一種針對(duì)PD－1的單克隆抗體）的聯(lián)合試驗(yàn)（NCT02829723），RG7155與atezolizumab的聯(lián)合試驗(yàn)（NCT02323191），以及AMG820與使用pembrolizumab的聯(lián)合試驗(yàn)（NCT02713529）。

小結(jié)

越來(lái)越多的研究表明TAMCs在腫瘤發(fā)展、轉(zhuǎn)移、免疫調(diào)節(jié)、腫瘤血管形成、TME重塑和癌癥治療反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。調(diào)節(jié)這些髓系細(xì)胞的發(fā)育、成熟和功能有助于發(fā)現(xiàn)新的治療策略。

然而，由于各種亞群的復(fù)雜性和可變性，這些髓系細(xì)胞往往執(zhí)行重疊或相反的功能。此外，控制TAMCs行為的分子機(jī)制尚不清楚。未來(lái)的研究應(yīng)側(cè)重于進(jìn)一步闡明不同癌癥中髓系細(xì)胞各亞群的功能，并確定其促腫瘤和抗腫瘤活性相關(guān)的分子機(jī)制。

參考文獻(xiàn)：

1．Heterogeneous Myeloid Cells in Tumors． Cancers（Basel）． 2021 Aug； 13（15）： 3772．