Bortezomib（一種用于治療MM患者的蛋白酶體抑制劑）也能上調MICA／B的表達。另外用于治療癌癥患者的其他藥物，如索拉非尼和舒尼替尼以及5－氟尿嘧啶也可以影響MICA／B的表達�？傊�，目前用于治療不同類型癌癥患者的幾種藥物可能刺激MICA／B的上調，這可能增加腫瘤細胞對抗MICA／B抗體和NK細胞的敏感性。

MICA／B脫落阻斷劑

MICA／B的脫落取決于幾種MMP介導的蛋白水解裂解，如ADAM10、ADAM17和MMP14或胞外體的分泌。因此，阻斷MICA／B的脫落將干擾由這些可溶形式的MICA／B驅動的腫瘤免疫逃逸，也可以回復MICA／B的細胞表面表達和NKG2D依賴性NK細胞效應器功能的改善。因此，MMP抑制劑（MMPI）是極具吸引力的候選藥物，如MMPI－I、MMPI－II、MMPI－III、MMPI－IV、batimastat、BB94、GW280264X、GI1254023X、ilomastat、 GM6001、URB597、periostat和一些ADAM－10選擇性抑制劑。

然而，在這些化合物中，目前只有periostat用于不同類型腫瘤的臨床試驗。此外，單克隆抗體7C6和6E1都識別MICA／B的α3結構域，抑制其蛋白水解脫落，并導致MICA／B的細胞表面表達增加�？傊�，對MICA／B脫落的抑制構成了與抗MICA／B抗體結合以誘導改善ADCC和腫瘤細胞清除的另一個機會。

PARP抑制劑

合成致死性誘導劑，如olaparib、rucaparib、niraparib、talazoparib、veliparib等，由于其抑制PARP1（DNA修復的關鍵酶）的能力而發(fā)揮治療作用。PARP1抑制也被證明影響NKG2D／NKG2DL軸，觀察發(fā)現(xiàn)PARP1參與AML患者白血病干細胞（LSC）中NKG2DL（主要是MICA和MICB）的抑制。

抑制PARP1會釋放AML細胞上NKG2DL的表達，進而使其更易受NKG2D依賴性、NK細胞介導的效應器功能的影響，腫瘤細胞得到有效的清除。此外，PARP抑制劑和CSF－1R阻斷劑的組合增強了體內BRCA缺陷腫瘤的抗腫瘤免疫并延長生存期，表明PARP抑制影響TME中的TAM抑制活性�？偟膩碚f，這些結果為PARP1抑制劑和靶向MICA／B的抗體之間的聯(lián)合療法提供了堅實的理論基礎。

STING激動劑

PARP1抑制的下游效應涉及cGAS－STING途徑的激活，STING通過產生I型IFN增強NK細胞激活和腫瘤免疫。因此，STING激動劑可將TME重新配置為促炎癥環(huán)境，并促進“冷”腫瘤轉化為“熱”腫瘤。STING激活還與ICI聯(lián)合，通過TAM重編程誘導抗腫瘤免疫。此外，STING激動劑可以刺激NK細胞介導的CD8＋T細胞耐藥腫瘤的清除，并動員腫瘤浸潤的髓系細胞產生IFN－β，進而激活NK細胞。

由于cGAS／STING途徑的激活誘導NKG2DL的上調，STING已成為IO中另一個有吸引力的分子靶點，以利用NKG2D依賴性NK細胞介導的抗腫瘤效應，與抗MICA／B的抗體聯(lián)合從而調節(jié)TME并誘導抗腫瘤免疫。

誘導免疫原性細胞死亡的藥物

誘導ICD的藥物，如蒽環(huán)類藥物可以觸發(fā)有效的抗腫瘤免疫反應，抑制小鼠腫瘤生長，因為它們使腫瘤細胞具有免疫原性。這一過程涉及鈣網蛋白（CRT）向腫瘤細胞表面的動員，ATP和幾種警報蛋白（如HMGB1和膜聯(lián)蛋白A1）的分泌和細胞外積累，以及I型IFN的產生，它們共同作用，促進重塑TME的炎癥反應，抑制TAM并對腫瘤生長產生負面影響。

目前許多臨床試驗正在探索觸發(fā)ICD的化合物，單藥或與ICI聯(lián)合，通過刺激死亡腫瘤細胞的免疫原性來促進腫瘤免疫。ICD誘導劑也可以與抗MICA／B抗體聯(lián)合，以增強針對NK細胞介導的ADCC，并通過涉及TME重塑和TAM重編程的效應以防止耗竭。

靶向TAM的分子

TAM的重編程可以使其轉換為促炎巨噬細胞，在體外和體內恢復NK細胞效應器功能。Tyro、Axl和MerTK受體酪氨酸激酶（TAMRTK）是免疫反應內穩(wěn)態(tài)的重要參與者，因為它們參與炎癥的解決，有助于清除凋亡細胞碎片，恢復血管完整性，并調節(jié)免疫反應的幅度。因此，干擾TAMRTK功能可導致慢性炎癥和自身免疫。

TAMRTK的表達和信號轉導的改變與腫瘤進展有關，阻斷TAM上的TAMRTK可通過觸發(fā)STING激活，刺激I型IFN反應，重塑TME，促進T細胞活化，并與ICI協(xié)同促進有效的抗腫瘤免疫。目前，人們正在努力開發(fā)TAMRTK抑制劑。

小結

NK細胞目前是腫瘤免疫治療領域的重要組成部分，具有極大的治療潛力。在血液腫瘤的治療已經取得了一些初步的成功，但實體瘤的治療依然存在很多難題，尤其是要克服免疫抑制性的TME。

目前，選擇新的靶分子和治療方式是一個重要方向。靶向NKG2D／NKG2DL軸，尤其是其中的MICA和MICB是一個非常有吸引力的靶點，利用NKG2D依賴性NK細胞介導的抗腫瘤作用促進腫瘤免疫�？筂ICA／B抗體可以和多種藥物聯(lián)合，所有這些策略都直接或間接地利用了MICA／B，通過恢復NK細胞激活和效應器功能來消除腫瘤，并將“冷”腫瘤轉化為“熱”腫瘤。

未來還可能有一些新的策略，如針對MICA／B的基于CAR－T／CAR－NK細胞的治療，溶瘤病毒，基因編輯等創(chuàng)新的免疫治療模式，惠及更廣泛的癌癥患者。