目前以HER2為靶點(diǎn)的ADC在清除表達(dá)相對較低HER2＋癌細(xì)胞方面是無效的。因此，只有大約20％的乳腺癌患者有資格接受HER2靶向治療。此外，HER2表達(dá)的腫瘤內(nèi)異質(zhì)性最終導(dǎo)致最初對治療有反應(yīng)的患者復(fù)發(fā)。為了在具有更廣泛HER2表達(dá)范圍的癌細(xì)胞中獲得有效的抗腫瘤活性，MedImmune開發(fā)了針對HER2的雙翼ADC IMMU4276。

與Kadcyla?相比，在代表不同亞群患者的各種腫瘤模型中，這種雙翼ADC顯示出優(yōu)越的抗腫瘤活性。此外，兩個組合突變（L234F和S239C）減少了與FcγR的結(jié)合，以減少FcγR介導(dǎo)的正常組織中ADC特異性內(nèi)化，從而減少了血小板減少等副作用的發(fā)生。不幸的是，由于高肝毒性，2018年該ADC也在臨床停止。

新靶標(biāo)和相關(guān)釋放系統(tǒng)

在富含細(xì)胞間質(zhì)的實體瘤中，在癌細(xì)胞表面靶向內(nèi)化抗原是非常困難的。因此，一種新的方法被開發(fā)出來，由腫瘤微環(huán)境（基質(zhì)或血管系統(tǒng)）代替癌細(xì)胞。在這種策略中，細(xì)胞外蛋白酶和細(xì)胞外基質(zhì)的其他成分（如酸性介質(zhì)或還原性谷胱甘肽）可用于有效的細(xì)胞外釋放用于非內(nèi)化ADC的細(xì)胞毒性。

纖維連接蛋白是腫瘤內(nèi)皮下細(xì)胞外基質(zhì)的一種成分，與癌細(xì)胞表面相比，更容易獲得免疫結(jié)合。SIP形式是單鏈抗體片段與人IgEεCH4結(jié)構(gòu)域融合的結(jié)果。SIP（F8）在C－末端位置用兩個未成對的半胱氨酸殘基生成，允許兩個DM1分子進(jìn)行區(qū)域特異性生物偶聯(lián)，以產(chǎn)生SIP（F8）－SS－DM1的DAR＝2的偶聯(lián)物。

在治療實驗中，SIP（F8）－SS－DM1比IgG（F8）－SS－DM1的類似物效果更好。

在F9畸胎瘤小鼠模型中，以5mg／kg 5次注射給藥，以相等（等摩爾）劑量在體內(nèi)比較兩種偶聯(lián)物。SIP偶聯(lián)物使五分之四的小鼠腫瘤完全緩解，而IgG結(jié)合物僅觀察到有限的腫瘤緩解。這兩種結(jié)合物也被證明在細(xì)胞毒性DM1釋放動力學(xué)方面存在顯著差異。非內(nèi)化ADC的優(yōu)點(diǎn)是避開了免疫結(jié)合物內(nèi)化的某些抵抗機(jī)制，而區(qū)域特異性生物結(jié)合方法控制DAR，避免了DAR為0的成分出現(xiàn)。

新型細(xì)胞毒性藥物

新的細(xì)胞毒藥物已經(jīng)被開發(fā)出來，以靶向低抗原表達(dá)或?qū)�auristatins或maytansinoids耐藥的癌細(xì)胞。為此，人們開發(fā)了PBD二聚體，這些二聚體的分子結(jié)構(gòu)包含兩個烷基化亞胺官能團(tuán)，能夠與DNA形成共價鍵。PBD二聚體比傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物（MMAE或DM1）的效力高約50－100倍。Spirogen和Seattle Genetics將PBD二聚體作為ADC細(xì)胞毒性物質(zhì)引入，并開發(fā)了SGN－CD33A（vadastuximab－Talinine）和SGN－CD70A，然而很不幸，這兩種基于PBD的ADC最近在III期臨床試驗中被迫停止。SGN－CD33A與致命感染和可能的肝毒性導(dǎo)致的較高的患者死亡率相關(guān)，而SGN－CD70A與血小板減少有關(guān)。

雖然在臨床試驗期間停止了使用talirine的ADC，但兩個使用相應(yīng)的tesirine的ADC處于臨床研究的高級階段。Rovalpituzumab tesirine（Rova－T或SC16LD6．5）是由abbvie（Stemcentrx）開發(fā)的抗DLL3 ADC，在小細(xì)胞肺癌的III期臨床試驗中進(jìn)行了測試。

ADC Therapeutics開發(fā)了loncastuximab－tesirine（ADCT－402）和camidanlumab－tesirine（ADCT－301），這兩種藥物都在關(guān)鍵的II期臨床階段分別針對B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病和霍奇金淋巴瘤進(jìn)行了測試。

Genentech最近開發(fā)了一種新的抗CD22－NMS249 ADC，新的蒽環(huán)類化合物命名為PNU－159682。蒽環(huán)類藥物是目前應(yīng)用最廣泛的化療藥物之一，在治療侵襲性非霍奇金淋巴瘤（NHL）方面非常有效。該ADC使用MC－VC－PAB－DEA接頭，帶有一個加長的自鎖間隔區(qū)，除了傳統(tǒng)的PAB外，還包括N，N′－二甲基乙二胺（DEA）。在體內(nèi)，這種抗CD22－NMS249 ADC在異種移植瘤模型中與抗CD22－VC－MMAE ADC一樣有效，而在基于抗CD22－VC－MMAE ADC的細(xì)胞系的模型中仍然有效。證明了蒽環(huán)類ADC在治療MMAE耐藥癌癥中的有效性。

作為先前所述ADC的替代品，海德堡制藥公司開發(fā)了一種稱為ATAC（針對抗體靶向鵝膏蛋白結(jié)合物）的專利技術(shù)，該技術(shù)基于強(qiáng)RNA聚合酶II抑制劑。α－和β－鵝膏堿是兩種著名的鵝膏毒素，在四十多年前的蘑菇中鑒定出來。HDP－101是由HDP30．2115（α－鵝膏蛋白的穩(wěn)定類似物）通過組織蛋白酶B敏感連接物與靶向B細(xì)胞成熟抗原（BCMA，CD269）的硫單抗（由Genentech設(shè)計）定點(diǎn)偶聯(lián)，產(chǎn)生DAR為2的ATAC。

BCMA已經(jīng)成為治療多發(fā)性骨髓瘤的一個非常有選擇性的靶點(diǎn)。在體內(nèi)，在多發(fā)性骨髓瘤的各種異種移植模型中，HDP－101導(dǎo)致小鼠腫瘤完全緩解，安全性研究在小鼠和猴子身上確定了一個非常有利的治療窗口。ATACs是一類非常有前途的化合物，但目前仍處于臨床前階段。

第三代的成功典范：Enhertu和Trodelvy

在許多開發(fā)ADC的公司中，Immunomedics設(shè)計了一個令人驚訝的ADC，通過三重賭注：構(gòu)建一個針對稍微過表達(dá)靶點(diǎn)的ADC，使用了一個混合了細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外釋放的系統(tǒng)，以及比常規(guī)使用的有效載荷更弱的毒性藥物。Sacituzumab－govitecan（IMMU－132）是一種抗TROP－2單抗，通過具有短聚乙二醇化單元的可裂解馬來酰亞胺連接體與SN－38（伊立替康的活性代謝物）偶聯(lián)。

FDA于2020年4月批準(zhǔn)，這一成就令人印象深刻，因為這種ADC用于難治或耐藥的三陰性乳腺癌（TNBC），之前沒有有效的治療藥物。這種ADC的另一個有趣的特點(diǎn)是：包括聚乙二醇化單元的連接結(jié)構(gòu)的優(yōu)化使得該ADC的DAR高達(dá)7．6，而不會影響其耐受性或效率。DAR＝4長期以來被認(rèn)為是最佳的，但這一說法現(xiàn)在只適用于已知認(rèn)可的ADC，其有效載荷為DM1或MMAE的第二代接頭。

同樣，為了使伊立替康衍生物與精心設(shè)計的連接體結(jié)合，日本第一三共公司開發(fā)了DXd（exatecan或DX－8951）。DXd是一種比SN－38體外對癌細(xì)胞活性高10倍的細(xì)胞毒性劑。DXd具有更好的安全性和最佳的溶解度，能夠引起旁觀者殺傷效應(yīng)殺死鄰近的癌細(xì)胞，這在異質(zhì)性腫瘤中是一個優(yōu)勢，但半衰期短，可避免靶外毒性。

通過對蛋白水解敏感的馬來酰亞胺連接體將DXd生物結(jié)合到抗HER2曲妥珠單抗半胱氨酸殘基上，使得獲得均勻DAR為7．7的共軛fam－trastuzumab－deruxtecan nxki（DS－8201a）。盡管DAR很高，但第一三共的DS－8201a在大鼠和猴子中的耐受性非常好，并且在血漿中非常穩(wěn)定。

DS－8201a能夠在體內(nèi)有效地將DXd輸送到異質(zhì)性腫瘤中，并顯示出很高的治療效果。去年，在轉(zhuǎn)移性HER2陽性乳腺癌的III期臨床研究中，DS－8201a成功地與T－DM1進(jìn)行了比較，并最終于2019年12月底獲得FDA批準(zhǔn)。

參考文獻(xiàn)：

1． Antibody–Drug Conjugates： The Last Decade． Pharmaceuticals 2020， 13， 245