前言

轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF－β）的最初發(fā)現(xiàn)是因為它能刺激大鼠成纖維細(xì)胞株的生長。近三十年來，TGF－β得到了進(jìn)一步深入的研究，尤其是其在腫瘤微環(huán)境（TME）中的雙重作用，即被稱為“TGF－β悖論”，可為亦正亦邪的存在。

在早期腫瘤中，TGF－β通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。相反，到晚期，它通過調(diào)節(jié)基因組不穩(wěn)定性、上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)換（EMT）、新血管生成、免疫逃避、細(xì)胞運動和轉(zhuǎn)移等方面具有促進(jìn)腫瘤的作用。TGF－β作為一種免疫抑制細(xì)胞因子，通過不同的機制對免疫應(yīng)答具有廣泛的抑制作用。
臨床前或臨床試驗中越來越多的數(shù)據(jù)表明，阻斷TGF－β信號是治療腫瘤的有效方法，它能減輕Treg介導(dǎo)的免疫抑制，增加T細(xì)胞毒性，促進(jìn)T細(xì)胞向腫瘤中心的滲透，從而引起強烈的抗腫瘤免疫和腫瘤消退。此外，阻斷TGF－β信號增強了腫瘤對免疫檢查點抑制劑（ICI）的反應(yīng)，如抗程序性死亡受體1（PD－1）或PD－1配體（PD－L1）的抗體。
目前，TGF－β靶向劑已成為新的熱門研究方向，了解TGF－β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制，了解TGF－β抑制劑的應(yīng)用現(xiàn)狀，對于腫瘤治療的療效和減少副作用至關(guān)重要。
TGF－β超家族成員

自從TGF－β1被發(fā)現(xiàn)以來，已有超過30個TGF－β超家族成員被鑒定和表征，它們在合成、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制和功能方面具有共同點。根據(jù)其結(jié)構(gòu)和功能的相似性，TGF－β超家族分為TGF－β和骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）亞家族。

通常，TGF－β亞家族包括TGF－βs、activins， Nodal，而BMP亞家族則含有BMP、生長和分化因子（GDF）和抗Mullerian激素（AMH）。

哺乳動物中存在三種高度同源的TGF－β亞型，即TGF－β1、TGF－β2、TGF－β3。在TGF－β超家族中，TGF－β亞型的研究最為廣泛。根據(jù)癌癥基因組圖譜（TCGA）的數(shù)據(jù)，TGF－β1是大多數(shù)人類癌癥中表達(dá)最為普遍的亞型。此外，與TGF－β2和TGF－β3相比，TGF－β1的表達(dá)與TGF－β信號激活最密切相關(guān)。

TGF－β分泌與活化

TGF－β作為一種非活性前體合成的蛋白，需要活化才能發(fā)揮作用。TGF－β前體由三部分組成：一個信號肽，一個稱為潛伏相關(guān)肽（LAP）的N端長前體，以及C端對應(yīng)于成熟細(xì)胞因子的短片段。在內(nèi)切酶Furin裂解后，通過二硫鍵連接的TGF－β同源二聚體與二硫鍵連接的LAP同源二聚體通過二硫鍵結(jié)合。

這種被稱為小潛伏復(fù)合物（SLC）的分子通常通過二硫鍵與潛在的TGF－β結(jié)合蛋白（LTBP）交聯(lián)，形成大潛伏復(fù)合物（LLC），與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）中的纖維蛋白相互作用，使?jié)摲�的TGF－β穩(wěn)定儲存而不是進(jìn)一步激活。

此外，潛伏的TGF－β還可與Treg或巨噬細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白A為主的重復(fù)序列蛋白（GARP）和LRRC33結(jié)合。在LAP上的Arg－Gly－Asp（RGD）序列與整合素αvβ6或αvβ8相互作用后， TGF－β1和TGF－β3才從其潛伏復(fù)合物中變構(gòu)釋放。只有從潛伏復(fù)合物中釋放出來，TGF－β才能具有活性并激活其受體。

TGF－β信號通路

TGF－β通過TGF－βI型受體（TGF－βRI或ALK5）和TGF－βII型受體（TGF－βRII）觸發(fā)信號傳導(dǎo)，這兩種受體都是跨膜絲氨酸／蘇氨酸激酶受體。

與TGF－β結(jié)合后，TGF－βRII作為高親和力的TGF－β受體招募并磷酸化TGF－βRI的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域，形成異四聚體，隨后激活下游信號的SMAD蛋白。

SMAD依賴的經(jīng)典通路是TGFβ信號傳導(dǎo)的核心部分。哺乳動物中有8種SMAD蛋白分為三類，包括受體相關(guān)SMADs（R－SMADs）、協(xié)同SMADs（co－SMADs）和抑制性SMAD（I－SMADs）。

TGF－β與受體結(jié)合激活受體可導(dǎo)致R－SMADs的活化，一旦激活，SMAD2／3與受體分離并與SMAD4形成異源三聚體結(jié)構(gòu)，然后轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核，在那里它們與DNA轉(zhuǎn)錄因子和輔因子結(jié)合，激活或抑制數(shù)百個靶基因。

I－SMADs的表達(dá)是由TGF－β信號作為反饋反應(yīng)誘導(dǎo)的。SMADs通常通過不同激酶的磷酸化和不同泛素連接酶的泛素化來激活或抑制SMADs，從而控制SMADs的穩(wěn)定性和活性。SMAD6和SMAD7通過與R－SMADs競爭與TGF－β受體復(fù)合物的結(jié)合來降低R－SMAD的磷酸化和活化。

除了TGF－β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的典型途徑已被深入研究并證明具有重要作用外，非經(jīng)典的（非SMAD）信號通路仍然存在，但人們對其了解較少。雖然TGF－β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的核心機制已經(jīng)得到了很好的研究，但是這種信號與特定因子和其他信號通路的相互作用在TGF－β級聯(lián)調(diào)節(jié)中形成了一個密集的網(wǎng)絡(luò)，這表明TGF－β在微環(huán)境中的作用是復(fù)雜的。任何影響TGF－β信號傳導(dǎo)元件的細(xì)胞信號都會改變其有效性。

TGF－β在腫瘤微環(huán)境中的作用

TGF－β在TME中起著雙重作用，這是由于腫瘤發(fā)展的不同階段和基因改變背景決定的。在早期腫瘤中，TGF－β途徑可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡并抑制包括癌細(xì)胞在內(nèi)的細(xì)胞增殖。

矛盾的是，在晚期，它通過調(diào)節(jié)基因組不穩(wěn)定性、EMT、新生血管生成、免疫逃避和轉(zhuǎn)移，具有促腫瘤作用。當(dāng)促腫瘤功能壓倒細(xì)胞中TGF－β信號的抗腫瘤作用時，它將以一致的方式作為腫瘤促進(jìn)劑發(fā)揮作用。

TGF－β誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯與凋亡研究表明，在多種培養(yǎng)的真核細(xì)胞（包括上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、造血細(xì)胞和皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞）中，TGF－β的暴露通過不同的機制促進(jìn)了細(xì)胞周期的停止。TGF－β介導(dǎo)的生長停滯抑制通常發(fā)生在細(xì)胞周期的G1期，此時細(xì)胞對TGF－β敏感。其中一個重要的機制是TGF－β抑制MYC的轉(zhuǎn)錄，MYC是G1期向S期發(fā)展所必需的。
腫瘤細(xì)胞TGF－β信號的改變在許多癌癥中發(fā)現(xiàn)了很多遺傳和表觀遺傳的改變，這些改變導(dǎo)致TGF－β信號從腫瘤抑制到促進(jìn)的自主轉(zhuǎn)換。許多研究表明，SMAD2、SMAD3、SMAD4、TGF－βRI和TGF－βRII在許多腫瘤類型都存在基因突變或缺失。SMAD4是最常見的變化，在癌癥發(fā)生過程中起主導(dǎo)作用，其突變導(dǎo)致多個TGF－β超家族成員的腫瘤抑制作用喪失。SMAD2基因突變在肝細(xì)胞癌（HCC）、大腸癌和肺癌中也有報道。
TGF－β對腫瘤EMT的調(diào)控作用普遍認(rèn)為，TGF－β誘導(dǎo)的EMT是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的重要步驟。E－鈣粘蛋白是維持上皮細(xì)胞粘附在粘附連接處的關(guān)鍵蛋白，TGF－β誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子SNAIL、ZEB和TWIST的表達(dá)，抑制E－鈣粘蛋白的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞粘附、極性和重組細(xì)胞骨架。此外，TGF－β增強金屬蛋白酶（MMP）的活性，允許細(xì)胞骨架的重塑。