前言

間充質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化蛋白（MET）是一種受體酪氨酸激酶，最初發(fā)現(xiàn)于1985年，屬于RTK的一個獨特亞家族。MET是一種調(diào)節(jié)上皮癌發(fā)生、發(fā)展和惡性腫瘤的致瘤決定因子，MET表達增加對癌癥進展和患者生存率也有預后價值，這些特征為腫瘤治療的靶點MET提供了理論依據(jù)。目前，靶向MET的小分子激酶抑制劑（SMKIs）和治療性單克隆抗體（TMAB）已經(jīng)在臨床前研究中得到驗證，并進入臨床試驗階段。四種靶向MET的SMKIs，如crizotinib、cabozantinib、tepotinib和capmatinib已被批準用于臨床應(yīng)用。
然而，F(xiàn)DA尚未批準以MET為靶點的抗體藥物，目前，多個靶向MET的項目包括常規(guī)治療抗體、雙特異性抗體、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）處于臨床研究階段。HGF－MET的結(jié)構(gòu)

成熟的MET由50kD的β鏈和140kD的α鏈組成。

細胞外區(qū)域由SEMA結(jié)構(gòu)域、PSI結(jié)構(gòu)域和4個IPT結(jié)構(gòu)域組成。細胞內(nèi)區(qū)域包含JM和TK結(jié)構(gòu)域。HGF與MET的結(jié)合誘導了MET的聚集和Y1234和Y1235的磷酸化，隨后在羧基末端區(qū)域Y1349和Y1356磷酸化，適配器分子與之結(jié)合并向下游傳遞信號。

JM結(jié)構(gòu)域由47個高度保守的氨基酸組成，包含兩個蛋白磷酸化位點，在MET依賴性信號轉(zhuǎn)導方面起負調(diào)節(jié)作用。

MET在腫瘤的表達與預后

MET在乳腺、結(jié)腸、胃、腎、肝、肺、胰腺等原發(fā)性上皮癌中過度表達，表達增加的范圍為乳腺癌35－65％，胃癌30－70％，胰腺癌25－60％，肝細胞癌25－60％，腎細胞癌15－80％，非小細胞肺癌35－70％。需要指出的是，在同一種癌癥類型中，陽性率的變化范圍很大，主要是由于使用了不同的抗體和數(shù)據(jù)解釋標準。

臨床上，大多數(shù)研究表明MET表達增加對各種類型的上皮性癌有預后價值，包括乳腺癌、胃癌、腎癌、肝癌、肺癌和胰腺癌。在乳腺癌中，最近對924例病例的分析表明，MET表達增加與腫瘤增大和淋巴結(jié)受累呈正相關(guān)。重要的是，MET過度表達的腫瘤與較差的生存率相關(guān)。

靶向MET的治療性單克隆抗體

到目前為止，在臨床階段有幾種不同作用機制的MET拮抗劑抗體，包括中和配體結(jié)合、防止受體二聚化、誘導受體內(nèi)化／降解、減弱致瘤信號、增強細胞介導的免疫活性。主要候選藥物有ARGX－111、emibetuzumab（LY2875358）、onartuzumab（MetMab）、SAIT－301、telisotuzumab（ABT－700）和Sym015（兩種抗MET TMAB的混合物）。

ARGX－111

ARGX－111是一種全人源抗體，其 Fc部分被修飾以增加組織滲透性，并經(jīng)乙�；�以增強抗體依賴性細胞介導的細胞毒性（ADCC）作用。自2015年起，ARGX－111已進入血液惡性腫瘤和實體瘤患者的I期臨床試驗，結(jié)果顯示具有良好的安全性和可控制的毒性。更重要的是，ARGX－11顯示出所有劑量水平和不同適應(yīng)癥的抗癌活性，這鼓勵在II期研究中對其進行進一步評估。

Emibetuzumab

Emibetuzumab又被稱為LY285358，由禮來公司于2014年開發(fā)，是一種人源化MET特異性IgG4抗體，能夠阻斷HGF與MET的結(jié)合并導致MET降解。日本II期臨床試驗的結(jié)果表明，Emibetuzumab對進展期胃腺癌患者具有可接受的抗癌活性；另一項針對癌癥患者的II期研究表明，Emibetuzumab聯(lián)合VEGFR的阻斷性抗體ramucirumab顯示出細胞抑制腫瘤活性。

Onartuzumab

也被稱為MetMab，是由Genentech開發(fā)的一種人源化單臂抗MET抗體，由于其從第一階段到第三階段臨床試驗的復雜結(jié)果，在過去8年中受到了廣泛關(guān)注。onartuzumab在三期研究中是失敗的。另外，作為晚期胃癌的一線治療藥物，onartuzumab和mFOLFOX6的聯(lián)合治療未能顯示出顯著的臨床效益。這些令人失望的結(jié)果導致onartuzumab停止了臨床開發(fā)。

onartuzumab失敗的一個可能的解釋是，IHC檢測MET的表達不是MET驅(qū)動的腫瘤發(fā)生和預測療效的可靠生物標志物。此外，第三階段研究設(shè)計上的缺陷，過分強調(diào)第二階段試驗的中位總生存率的改善，但在ORR和PFS中缺乏強有力的療效信號，這可能是onartuzumab III期試驗失敗的原因。

靶向MET的雙特異性抗體

針對MET和其他蛋白的雙特異性抗體在癌癥治療中的應(yīng)用是一個非常興趣的方向。通過與EGFR、VEGFR2和其他惡性腫瘤和化療耐藥信號分子的共同抑制，希望達到最大的治療活性，并避免可能導致的化療耐藥。

同時，在抑制MET信號的同時激活T細胞免疫反應(yīng)也是一種有吸引力的策略。目前，包括EGFR、EpCAM、VEGFR2和PD－1已被選為基于MET的雙特異性抗體在開發(fā)。這些雙特異性抗體已在臨床前得到驗證，其中一些正在進行臨床試驗。

靶向MET和EGFR

MET和EGFR在促進非小細胞肺癌和胃癌惡性進展方面的相互作用已經(jīng)被證實，抑制MET和EGFR信號級聯(lián)似乎是一種很有前途的策略。目前，已經(jīng)報道了5種同時針對MET和EGFR的雙特異性抗體，即MET－HER1、amivantamab（JNJ61186372）、LY3164530、ME22S和B10v5x225－H／M。2013年，MET－HER1的研究首次確定了概念驗證。最終，amivantamab和LY3164530進入到了臨床試驗階段。amivantamab現(xiàn)已進入II期臨床試驗，而LY3164530由于毒性和患者收益有限，已停止開發(fā)。

靶向MET和EpCAM

EpCAM也被稱為CD326，是一種細胞表面糖蛋白。研究表明，EpCAM在多種MET表達的癌癥類型中高水平表達。EpCAM被認為是一個合適的結(jié)合伙伴，適合于構(gòu)建MET靶向雙特異性抗體的藥物。MM－131是一種靶向MET和EpCAM的雙抗，目前仍處于臨床前開發(fā)階段。

靶向MET和VEGFR2

靶向MET和VEGFR－2的雙特異性抗體被稱為bsVEMET，由抗MET的onartuzumab（Genentech）和抗VEGFR2的tanibirumab（TTAC－0001；PharmAbcine）的scFv通過工程化異二聚體Fc平臺構(gòu)建而成。其目前仍處于臨床前開發(fā)階段。

靶向MET和PD－1

利用雙抗同時抑制MET和阻斷PD－1以恢復T細胞介導的抗癌反應(yīng)的概念很有吸引力。目前，有三種靶向MET和PD－1的雙特異性抗體，稱為MET－PD1－BsAb、DVD－Ig和IgG－ScFv。然而在胃MKN45異種移植模型中，三種雙特異性抗體只能中度延遲腫瘤生長，腫瘤體積平均減少50－60％。一項聯(lián)合研究還表明，與外周血白細胞（PBMC）聯(lián)合給藥只能在雙特異性抗體治療的異種移植物腫瘤中提供邊際活性，這表明靶向PD－1以恢復T細胞活性在這些實驗環(huán)境中幾乎沒有效果。這些發(fā)現(xiàn)讓人們對這三種雙特異性抗體進一步開發(fā)的可行性產(chǎn)生疑問。

靶向MET的ADC藥物

目前，一些抗MET的ADC，包括telisotuzumab vedotin、SHR－A1403、TR1801－ADC和hucMet27為基礎(chǔ)的ADC，已經(jīng)處于臨床開發(fā)驗證階段。

telisotuzumab vedotin

也被稱為ABBV－399，是由telisotuzumab（ABT－700）與MMAE通過一個可切割的二肽連接體結(jié)合而生成的。在48例晚期實體癌患者中，ABBV－399穩(wěn)定，PK良好，觀察到的不良反應(yīng)是可接受的、可逆的和可控制的。在16例MET表達的NSCLC患者中，其中3例獲得部分緩解。觀察到的中位緩解期為4．8個月，中位無進展生存期為5．7個月，這些觀察結(jié)果為ABBV－399進入II期臨床試驗提供了依據(jù)。

SHR－A1403

該ADC由人源化抗MET單克隆抗體HTI－1066與auristatin類似物SHR152852結(jié)合而成。第一階段臨床試驗正在進行中。

TR1801－ADC

這是一種“第三代”ADC，通過人源化單抗hD12與PBD毒素連接物tesirine的位點特異性偶聯(lián)，是一種平均DAR為～2．0的均質(zhì)ADC。TR1801目前正處于選定實體瘤患者的I期臨床試驗（NCT03859752）。

基于HucMet27的ADC

hucMet27是具有最低激動活性的人源化抗MET單克隆抗體，HucMet27與DGN549偶聯(lián)，生成抗MET ADC HucMet27－DGN549。在攜帶異種移植瘤的小鼠中，hucMet27－DGN549是非常有效的。目前，尚不清楚基于hucMet27的ADCs是否會進入臨床試驗。

MET和EGFR雙靶向ADC

利用雙特異性抗體與強效細胞毒素結(jié)合產(chǎn)生雙靶向ADC是另一種擴大MET靶向生物治療多樣性的藥物途徑。目前，已有兩種針對MET和EGFR的雙靶向ADC，即B10v5x225－H－vc－MMAE和B10v5x225－M－vc－MMAE。然而，它們在異種移植瘤模型中的療效尚未見報道。從概念的角度來看，它們具有在腫瘤靶向應(yīng)用中的可行性和潛力。

小結(jié)

HGF－MET信號軸的異常激活在各種類型的上皮性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、惡性腫瘤和腫瘤的發(fā)生過程中起著重要作用，這使得MET成為一個具有前景的治療靶點。人們從而開發(fā)出多種形式的抗體治療藥物，以供臨床應(yīng)用�？紤]到治療優(yōu)勢、良好的藥理學特征和可控制的不良反應(yīng)，這些基于MET靶向抗體的生物療法有望成為治療晚期上皮癌的有效方法。但考慮到多數(shù)靶向MET的抗體藥項目仍處于早期或臨床前期階段，進一步療效尚需臨床數(shù)據(jù)驗證。

參考文獻：

1． Progress and challenge in development of biotherapeutics targeting MET receptor for treatment of advanced cancer． Biochim Biophys Acta Rev Cancer． 2020 Sep 19；1874（2）：188425．

2． Hepatocyte growth factor／MET in cancer progression and biomarker discovery． Cancer Sci． 2017 Mar； 108（3）： 296–307．