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mRNA疫苗在感染性疾病的研究進(jìn)展

以mRNA為基礎(chǔ)的治療代表了一個相對新穎和高效的藥物類別。最近發(fā)表的幾項研究強(qiáng)調(diào)了mRNA疫苗在治療不同類型的惡性腫瘤和傳染病方面的潛在療效,這些疾病中傳統(tǒng)的疫苗策略不能引起保護(hù)性免疫反應(yīng)。

傳染病疫苗是目前mRNA療法中最領(lǐng)先的應(yīng)用。目前正在進(jìn)行臨床前試驗和臨床使用的大多數(shù)mRNA疫苗都是以單次給藥的形式注射到皮膚、肌肉或皮下,在那里它們被免疫或非免疫細(xì)胞吸收并轉(zhuǎn)化為抗原,展示給T細(xì)胞和B細(xì)胞。

截至2019年底,15種針對傳染病的候選mRNA疫苗已進(jìn)入臨床試驗,當(dāng)時,人們認(rèn)為mRNA疫苗至少還需要5-6年才能獲得監(jiān)管部門的批準(zhǔn)。但是,當(dāng)2020年初COVID-19大流行橫行世界時,這些期望就被顛覆了。在接下來的幾個月里,mRNA疫苗的研發(fā)、制造和部署都進(jìn)入了飛速跨越的階段。

SARS-CoV-2疫苗

大多數(shù)SARS-CoV-2候選疫苗對病毒表面的棘突蛋白產(chǎn)生免疫反應(yīng)。棘突蛋白與其宿主細(xì)胞表面的受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2結(jié)合。然后,細(xì)胞的跨膜絲氨酸蛋白酶2將附著的棘突蛋白切開,該蛋白酶誘導(dǎo)構(gòu)象變化,暴露棘突蛋白的融合肽并促進(jìn)與細(xì)胞或內(nèi)體膜的融合。通常,疫苗mRNA編碼的抗原要么是全長棘突蛋白,要么是棘突蛋白的受體結(jié)合域。

截至2021年6月18日,185個CVID-19疫苗候選處于臨床前開發(fā)階段,另外102個已進(jìn)入臨床試驗。在臨床試驗中,19種為mRNA疫苗。2020年12月11日,輝瑞的BNT162b2疫苗獲得了FDA的緊急授權(quán),成為第一個獲準(zhǔn)用于人體的mRNA藥物。一周后,Moderna疫苗mRNA-1273也被授權(quán)在美國使用。最終,它們是第一批在美國、英國、加拿大和其他幾個國家獲得授權(quán)的SARS-CoV-2疫苗。

輝瑞和BioNTech共同開發(fā)了五種mRNA候選疫苗,它們編碼棘突蛋白抗原的變體。兩個主要候選藥物BNT162b1和BNT162b2使用Acuitas Therapeutics的可電離脂質(zhì)ALC-0315和核苷修飾的mRNA,其中所有尿苷被N1甲基假尿苷取代,以增強(qiáng)mRNA翻譯。BNT162b1編碼三聚體分泌型棘突蛋白的受體結(jié)合域,而BNT162b2編碼全長SARS-CoV-2棘突糖蛋白,S2亞基中有兩個脯氨酸替換,將蛋白鎖定在融合前構(gòu)象。

在兩種疫苗的第一階段試驗中,都可誘導(dǎo)高滴度的中和抗體,并產(chǎn)生強(qiáng)烈的CD4+和CD8+反應(yīng),伴有輕度至中度不良反應(yīng)。兩種候選疫苗耐受性良好且有效,但只有BNT162b2疫苗因其較輕的全身和局部不良反應(yīng)而進(jìn)入II/III期試驗。在第三階段試驗中,BNT162B2顯示了95%的整體預(yù)防和90~100%的療效。

Moderna與國立衛(wèi)生研究院合作開發(fā)了mRNA-1273。該疫苗使用了可電離脂質(zhì)SM-102制備LNP,該LNP封裝N1甲基假尿苷修飾的mRNA。該序列編碼SARS-CoV-2棘突蛋白,帶有兩個脯氨酸替換,賦予融合前構(gòu)象。

在1期臨床試驗中, mRNA-1273非常有效且耐受性良好。在涉及30420名志愿者的III期試驗中,兩支100μg劑量疫苗的預(yù)防率為94.1%,注射部位的局部疼痛是最常見的副作用。第二次給藥后,一半的志愿者報告了中度至重度系統(tǒng)性副作用(例如疲勞、肌肉疼痛、關(guān)節(jié)疼痛),這些副作用在48小時內(nèi)消失。

盡管輝瑞和Moderna公司生產(chǎn)的疫苗已證明具有良好的療效和安全性,但它們對冷鏈儲存的需求帶來了保障的巨大困難。mRNA-1273可在4-8℃下儲存持續(xù)一個月,而BNT162b2則需要在-60℃條件下儲存。

CureVac的候選疫苗CVnCoV在5℃下可穩(wěn)定儲存3個月。CVnCoV使用Acuitas Therapeutics(可能是ALC-0315)的可電離脂質(zhì)和編碼具有兩個脯氨酸替代物的全長棘突蛋白的未修飾mRNA。在第一階段臨床試驗中,志愿者產(chǎn)生的中和抗體與CVID-19恢復(fù)期患者相似,耐受性良好。然而不幸的是,在包括4萬人的III期臨床試驗中,CVnCoV僅顯示出47%的療效。中期分析表明,CVnCoV的較低療效歸因于新出現(xiàn)的SARS-CoV-2變異。

目前,CureVac正與GSK合作,開發(fā)第二代候選藥物——CV2CoV,該藥物經(jīng)過優(yōu)化,以增強(qiáng)相對于CVnCoV的翻譯和免疫原性。CV2CoV使用來自人類羥基類固醇17-β-脫氫酶4基因的5′UTR和來自人類蛋白酶體20S亞單位β3基因的3′UTR。在臨床前研究中,CV2CoV在體外顯示出比CVnCoV高1.8倍的蛋白表達(dá),并在大鼠中誘導(dǎo)針對B.1.1.7、B.1.1.298和B.1.351變體的高滴度交叉中和抗體。

另一種耐熱候選疫苗ARCoV由中國人民解放軍軍事科學(xué)院與Walvax生物技術(shù)公司合作開發(fā),可以在25℃穩(wěn)定一周。ARCoV編碼棘突蛋白的受體結(jié)合域。在臨床前研究中,在食蟹猴中可誘導(dǎo)高SARS-CoV-2特異性IgG抗體和強(qiáng)病毒中和滴度。盡管CVnCoV和ARCoV熱穩(wěn)定性背后的原因尚不清楚,但mRNA二級結(jié)構(gòu)、較小的mRNA大小、GC含量和脂質(zhì)可能是重要因素。

其它一些mRNA候選疫苗也正在研制中。LNP-nCoVsaRNA由倫敦帝國理工學(xué)院和Acuitas Therapeutics合作開發(fā),編碼全長棘突蛋白。目前,正在使用0.1–1?g劑量遞增方案進(jìn)行I期臨床試驗評估(ISRCTN17072692),其使用了所有候選mRNA疫苗中最低的RNA劑量。

另一種自擴(kuò)增mRNA疫苗候選物ARCT-021(也稱為LUNAR-COV19)由Arcturus公司利用其專有的LUNAR脂質(zhì)載體和自轉(zhuǎn)錄和復(fù)制RNA(STARR)平臺開發(fā)。它編碼全長融合前棘突蛋白。

流感病毒疫苗

全世界每年約有29萬至65萬人死于流感病毒。目前的疫苗以促進(jìn)病毒進(jìn)入的病毒血凝素蛋白為靶標(biāo)。傳統(tǒng)的流感疫苗是生長在雞蛋中的滅活流感病毒,生產(chǎn)時間長,純化困難。此外,病毒會在雞蛋中發(fā)生變異以獲得最佳生長,有時會使它們在人類中無效。

因此,確實(shí)需要替代的抗原靶點(diǎn)和生產(chǎn)方法。體外轉(zhuǎn)錄的合成mRNAs可以滿足這一需求,并確保在出現(xiàn)全新流感毒株時快速生產(chǎn)疫苗。例如,2013年,基于LNP(DLinDMA)的自我擴(kuò)增mRNA疫苗在中國H7N9爆發(fā)后8天內(nèi)迅速研制成功,然而不幸的是,由于當(dāng)時沒有用于mRNA制造的GMP設(shè)施,未能進(jìn)行臨床試驗。

也有人致力于研制一種不需要每年修改的通用流感疫苗。這種疫苗可以對幾種流感病毒株和亞型產(chǎn)生免疫力。在2012年首次展示的流感mRNA疫苗,三次皮內(nèi)注射在小鼠中分別誘導(dǎo)針對H1N1和H5N1毒株的同源和異源免疫。

值得注意的是,不易發(fā)生突變的血凝素保守柄區(qū)最近已成為一種新型通用疫苗靶標(biāo)。還有另一項研究使用LNPs來遞送50ng劑量的mRNA,編碼三種保守的流感蛋白:神經(jīng)氨酸酶、核蛋白和基質(zhì)-2離子通道蛋白以及血凝素柄區(qū)。令人難以置信的是,這種微小的mRNA劑量產(chǎn)生了廣泛的保護(hù)性抗體。

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