研究人員認(rèn)為，睡眠和麻醉等低喚醒狀態(tài)暴露了在阿爾茨海默病的早期、無癥狀前階段調(diào)節(jié)大腦活動(dòng)穩(wěn)定性的機(jī)制的失敗。這一發(fā)現(xiàn)為該疾病的早期診斷鋪平了道路�，F(xiàn)有的一種治療多發(fā)性硬化癥的方法可能有助于在疾病早期階段穩(wěn)定大腦活動(dòng)。

美國(guó)科學(xué)促進(jìn)會(huì)信息發(fā)布平臺(tái)2月1日消息

以色列特拉維夫大學(xué)（Tel Aviv University，TAU）的一項(xiàng)新研究揭示了一種比阿爾茨海默病首發(fā)癥狀早很多年的病理性大腦活動(dòng)：在麻醉和睡眠期間海馬體的活動(dòng)增加，這是由于穩(wěn)定神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的機(jī)制失效造成的。研究人員認(rèn)為，在特定的大腦狀態(tài)下發(fā)現(xiàn)這種異常活動(dòng)，可能有助于早期診斷阿爾茨海默病，最終為這種仍缺乏有效療法的疾病找到更有效的治療方法。

這項(xiàng)研究是由 Inna Slutsky 教授和來自 TAU 的薩克勒醫(yī)學(xué)院和薩戈?duì)柹窠?jīng)科學(xué)學(xué)院博士生 Daniel Zarhin 和 Refaela Atsmon 領(lǐng)導(dǎo)的。參與這項(xiàng)研究的其他人員包括 Antonella Ruggiero 博士、Halit Baeloha、Shiri Shoob、Oded Scharf、Leore Heim、Nadav Buchbinder、Ortal Shinikamin、Ilana Shapira 博士、Boaz Styr 博士和 Gabriella Braun 博士，都來自 Slutsky 教授的實(shí)驗(yàn)室。與魏茲曼研究所（Weizmann Institute）的 Yaniv Ziv 教授和 TAU 的 Yuval Nir 教授的實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)的合作對(duì)該項(xiàng)目至關(guān)重要。TAU 的 Tamar Geiger 教授、Michal Harel 博士和  Anton Sheinin 博士，以及來自日本的研究人員也為這項(xiàng)研究做出了貢獻(xiàn)。這篇文章發(fā)表在著名的科學(xué)雜志《細(xì)胞報(bào)告》（Cell Reports）上。

研究于2022年1月18日發(fā)表在《Cell Reports》（最新影響因子：9．423）雜志上

Slutsky 教授說：“根據(jù)本月發(fā)表在《柳葉刀－公共衛(wèi)生》（The Lancet Public Health）雜志上的最新研究，全球失智癥患者人數(shù)將從2019年的 5，000 萬人增加到2050年的 1．5 億多人，其中北非和中東地區(qū)將增長(zhǎng)約370％。在以色列，預(yù)計(jì)增長(zhǎng)145％，而西歐約為74％。由于預(yù)期的人口增長(zhǎng)和預(yù)期壽命的增加，阿爾茨海默病患病率的大幅增加將繼續(xù)下去，除非我們開發(fā)出有效的治療方法。這顯然是對(duì)投資于失智癥研究及其最常見的形式——阿爾茨海默病的一個(gè)警告�！�

“近年來開發(fā)的創(chuàng)新成像技術(shù)顯示，淀粉樣蛋白沉積（阿爾茨海默病病理的標(biāo)志）早在出現(xiàn)記憶障礙和認(rèn)知能力下降等典型癥狀之前 10－20 年就在患者的大腦中形成了。不幸的是，大多數(shù)通過減少 β－淀粉樣蛋白及其聚集量來治療阿爾茨海默病的努力都失敗了。如果我們能在癥狀前階段檢測(cè)出這種疾病，并將其保持在休眠階段多年，這將是該領(lǐng)域的一個(gè)巨大成就。我們認(rèn)為，識(shí)別阿爾茨海默病癥狀前階段異常大腦活動(dòng)的特征，并理解其發(fā)展的機(jī)制是有效治療的關(guān)鍵�！�

研究人員使用了阿爾茨海默病的動(dòng)物模型，重點(diǎn)關(guān)注大腦的海馬體區(qū)域，該區(qū)域在記憶過程中起著關(guān)鍵作用，已知在阿爾茨海默病患者中受損。首先，他們測(cè)量了模型動(dòng)物清醒、活躍和探索周圍環(huán)境時(shí)海馬體中的細(xì)胞活動(dòng)。為此，他們使用了先進(jìn)的方法，以單個(gè)神經(jīng)元的分辨率來測(cè)量大腦活動(dòng)。

（從左到右）：Inna Slutsky 教授、Daniel Zarhin 和 Refaela Atsmon

Daniel Zarhin 說：“之前的研究已經(jīng)在阿爾茨海默病模型中檢測(cè)了被麻醉動(dòng)物大腦中的細(xì)胞活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)海馬體和皮質(zhì)過度活躍。令我驚訝的是，當(dāng)我檢查模型動(dòng)物時(shí)，我發(fā)現(xiàn)它們海馬體中神經(jīng)元和突觸的活動(dòng)與對(duì)照組健康動(dòng)物的相應(yīng)活動(dòng)沒有區(qū)別。”

根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，研究人員決定在其他意識(shí)狀態(tài)下（麻醉和自然睡眠）檢查海馬體的活動(dòng)。Refaela Atsmon 說：“眾所周知，健康動(dòng)物在睡眠時(shí)海馬體的神經(jīng)元活動(dòng)會(huì)減少。但當(dāng)我檢查早期阿爾茨海默病的模型動(dòng)物時(shí)，我發(fā)現(xiàn)它們的海馬體活動(dòng)即使在睡眠期間也保持很高。這是由于生理調(diào)節(jié)的失敗，這在阿爾茨海默病的情況下從未被觀察到。” Daniel Zarhin 在麻醉下的模型動(dòng)物身上發(fā)現(xiàn)了類似的失調(diào)：神經(jīng)元活動(dòng)沒有下降，神經(jīng)元以一種過于同步的方式運(yùn)作，并形成了一種病理性的電模式，類似于癲癇患者的“安靜”發(fā)作。研究阿爾茨海默病相關(guān)睡眠問題的 Halit Baeloha 強(qiáng)調(diào)，在阿爾茨海默病患者中觀察到的典型睡眠障礙出現(xiàn)之前，所發(fā)現(xiàn)的睡眠中斷就已經(jīng)開始了。

Slutsky 教授說：“我們發(fā)現(xiàn)，阻斷對(duì)環(huán)境反應(yīng)的大腦狀態(tài)（如睡眠和麻醉）會(huì)暴露出異�；顒�(dòng)，而這些活動(dòng)在動(dòng)物清醒時(shí)仍然是隱藏的，而且這發(fā)生在觀察到阿爾茨海默病的癥狀之前。即使這種異�；顒�(dòng)在睡眠中可以被檢測(cè)到，但在麻醉狀態(tài)下卻更為頻繁。因此，測(cè)試短時(shí)麻醉是否可用于阿爾茨海默病的早期診斷將非常重要�！�

在研究的下一階段，研究人員詢問了異常的原因。為此，他們依靠的是 Slutsky 教授實(shí)驗(yàn)室和其他研究人員之前關(guān)于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)穩(wěn)態(tài)的研究發(fā)現(xiàn)：每個(gè)神經(jīng)回路都有一個(gè)固定的活動(dòng)點(diǎn)，由許多穩(wěn)定機(jī)制維持。當(dāng)平衡被破壞時(shí)，這些機(jī)制被激活，神經(jīng)元活動(dòng)恢復(fù)到原來的設(shè)定值。

在阿爾茨海默病動(dòng)物模型中，這些體內(nèi)平衡機(jī)制的破壞是睡眠和麻醉期間大腦異�；顒�(dòng)的主要原因嗎？為了驗(yàn)證這一點(diǎn)，Antonella Ruggiero 博士研究了各種麻醉劑對(duì)生長(zhǎng)在芯片上的神經(jīng)元的影響，發(fā)現(xiàn)它們降低了神經(jīng)元活動(dòng)的設(shè)定值。在健康的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，隨著時(shí)間的推移，活動(dòng)保持低水平，但在表達(dá)家族性阿爾茨海默病突變的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中，降低的設(shè)定點(diǎn)恢復(fù)得很快，盡管存在麻醉劑。在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，  Ruggiero 博士增加了神經(jīng)元的活動(dòng)，她再次發(fā)現(xiàn)，在表達(dá)阿爾茨海默病突變的神經(jīng)元中，負(fù)責(zé)將活動(dòng)恢復(fù)到正常設(shè)定值的機(jī)制失敗了。

研究人員現(xiàn)在試圖研究一種潛在的藥物來治療受損的調(diào)節(jié)機(jī)制。Slutsky 教授說：“我們?cè)谶@項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)元活動(dòng)的不穩(wěn)定性是從癲癇中得知的。在之前的一項(xiàng)研究中，我們發(fā)現(xiàn)一種現(xiàn)有的治療多發(fā)性硬化癥的藥物可能通過激活一種體內(nèi)平衡機(jī)制來降低神經(jīng)活動(dòng)的設(shè)定值，從而幫助癲癇患者。博士生 Shiri Shoob 在阿爾茨海默病動(dòng)物模型中研究了藥物對(duì)海馬體活動(dòng)的影響，并發(fā)現(xiàn)在這種情況下，藥物也穩(wěn)定了活動(dòng)，并減少了麻醉期間觀察到的病理活動(dòng)�！�

Slutsky 教授得出結(jié)論：“我們的研究結(jié)果可能有助于阿爾茨海默病的早期診斷，甚至為阿爾茨海默病的神經(jīng)元活動(dòng)不穩(wěn)定提供了解決方案。首先，我們發(fā)現(xiàn)麻醉和睡眠狀態(tài)暴露了阿爾茨海默病早期病理性的大腦活動(dòng)，在認(rèn)知能力下降之前。我們還提出了病理活動(dòng)的原因，一個(gè)非�；�本的穩(wěn)態(tài)機(jī)制的失效，穩(wěn)定腦回路中的電活動(dòng)。最后，我們證明了一種已知的治療多發(fā)性硬化癥的藥物能夠抑制這種由麻醉引起的異常大腦活動(dòng)�！�

研究人員現(xiàn)在計(jì)劃與以色列和世界各地的醫(yī)療中心合作，以測(cè)試在動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)的機(jī)制是否也能在早期阿爾茨海默病患者身上得到識(shí)別。為此，他們建議將腦電圖監(jiān)測(cè)納入手術(shù)程序，以測(cè)量麻醉下病人的大腦活動(dòng)。他們希望他們的發(fā)現(xiàn)能促進(jìn)最常見的遲發(fā)性失智的早期診斷和藥物開發(fā)。

參考文獻(xiàn)

Source：Tel Aviv University

Instability of brain activity during sleep and anesthesia underlies the pathobiology of Alzheimer＇s disease

Reference：

Daniel Zarhin， Refaela Atsmon， Antonella Ruggiero， Halit Baeloha， Shiri Shoob， Oded Scharf， Leore R． Heim， Nadav Buchbinder， Ortal Shinikamin， Ilana Shapira， Boaz Styr， Gabriella Braun， Michal Harel， Anton Sheinin， Nitzan Geva， Yaniv Sela， Takashi Saito， Takaomi Saido， Tamar Geiger， Yuval Nir， Yaniv Ziv， Inna Slutsky． Disrupted neural correlates of anesthesia and sleep reveal early circuit dysfunctions in Alzheimer models． Cell Reports， 2022； 38 （3）： 110268 DOI： 10．1016／j．celrep．2021．110268

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       原文標(biāo)題 : 睡眠和麻醉期間大腦活動(dòng)的不穩(wěn)定性是阿爾茨海默病的病理生物學(xué)基礎(chǔ)