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前言

癌細胞表觀遺傳學和生長動力學的改變導致細胞外分泌多種細胞因子，這些細胞因子控制免疫細胞的活性，使其有利于腫瘤生長。其中，免疫調(diào)節(jié)細胞因子的分泌是招募免疫抑制細胞的主要因素。腫瘤微環(huán)境中的免疫調(diào)節(jié)細胞因子招募其他免疫抑制細胞，并負責效應免疫細胞的表型和功能轉(zhuǎn)換，使其支持腫瘤的發(fā)展。表型轉(zhuǎn)換的免疫細胞進一步提高免疫抑制細胞因子的水平，并使腫瘤環(huán)境抵抗抗腫瘤免疫細胞的活性。其中MDSCs、TAMs、Treg和Breg細胞是調(diào)節(jié)性細胞因子的主要來源。

在廣泛的免疫抑制細胞因子中，IL－10、TGF－β、IL－4和IL－35在多種癌癥的腫瘤環(huán)境中占主導地位，主要負責免疫抑制。這些細胞因子改變先天性和適應性免疫細胞的命運，并調(diào)節(jié)癌細胞的生長和增殖能力。同時，免疫抑制細胞因子也改變了幼稚免疫細胞的表觀基因組和轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡，有利于免疫抑制細胞譜系的形成。此外，這些細胞因子可以直接作用于細胞毒性CD8＋T細胞或自然殺傷（NK）細胞，并抑制其效應器功能和增殖。

IL－10

IL－10是一種多功能的免疫抑制細胞因子，具有免疫調(diào)節(jié)和血管生成功能。IL－10由癌細胞和幾種免疫細胞分泌，包括髓系和淋巴細胞。已有證據(jù)表明IL－10具有促進腫瘤和抑制腫瘤的雙重功能。一方面，IL－10通過下調(diào)癌細胞和APC上的MHC表達來抑制細胞毒性T細胞活化，從而阻止抗原特異性T細胞識別癌細胞。

另一方面，高劑量的IL－10可增強CD8＋T細胞的增殖及其細胞毒性活性。某些炎性細胞因子和條件可能會促進組織損傷和腫瘤發(fā)生，IL－10可以抑制這些炎癥狀態(tài)，從而防止隨后的腫瘤發(fā)生。最近的研究表明，基于西妥昔單抗的IL－10融合蛋白（CmAb－IL10）通過阻止樹突狀細胞介導的腫瘤浸潤性CD8＋T細胞凋亡，顯示出強大的抗腫瘤作用。CmAb－IL10與免疫檢查點阻斷劑的聯(lián)合應用顯示，晚期腫瘤小鼠的抗腫瘤免疫力得到明顯改善。因此，有必要根據(jù)具體癌癥類型和患者亞群的具體情況，通過抑制或促進IL－10通路來評估潛在的治療干預。

TGF－β

TGF－β作為一種免疫抑制細胞因子，通過不同的機制對免疫應答產(chǎn)生廣泛的抑制作用。TGF－β降低Th1、Th2細胞和細胞毒性T淋巴細胞（CTL）的分化和功能，所有這些都提供重要的抗腫瘤反應。此外，TGF－β還通過調(diào)節(jié)Treg細胞的數(shù)量和功能，增強免疫耐受和腫瘤逃避。TGF－β通過抑制或刺激細胞增殖來調(diào)節(jié)免疫細胞的命運，從而影響胸腺和外周T細胞的發(fā)育。

TGF－β在TME中起著雙重作用，這是由于腫瘤發(fā)展的不同階段和基因改變背景決定的。在早期腫瘤中，TGF－β途徑可誘導細胞凋亡并抑制包括癌細胞在內(nèi)的細胞增殖。矛盾的是，在晚期，它通過調(diào)節(jié)基因組不穩(wěn)定性、EMT、新生血管生成、免疫逃避和轉(zhuǎn)移，具有促腫瘤作用。當促腫瘤功能壓倒細胞中TGF－β信號的抗腫瘤作用時，它將以一致的方式作為腫瘤促進劑發(fā)揮作用。

盡管有許多因素增加了TGF－β信號轉(zhuǎn)導的復雜性，但在腫瘤治療中TGF－β信號靶向藥物顯示出了強大的活性。這些特異性或非特異性藥物包括靶向TGF－β受體的小分子、反義寡核苷酸、疫苗、中和抗體以及受體IgG－Fc融合蛋白。

Galunsertib（LY2157299）是第一個進入臨床試驗的小分子阻斷劑，它抑制TGF－βRI激酶。在一項1／2期臨床試驗中，與安慰劑吉西他濱相比，Galunisertib聯(lián)合吉西他濱治療PAC患者的OS明顯改善。TEW－7197是另一種TGF－βRI激酶抑制劑。

GC－1008（fresolimumab）是一種能中和TGF－β所有亞型的人源單克隆抗體。M7824（Bintrafusp－alfa）是一種由抗PD－L1的抗體和TGF－βRII分子的胞外段組成的雙功能分子，可以“捕獲”在TME中的TGF－β。ABBV－151影響TGF－β主動釋放的復雜過程是另一種治療干預手段。抗GARP抗體ABBV－151阻斷其與LAP的結(jié)合顯著減緩乳腺癌細胞系的肺轉(zhuǎn)移。

Belagenpumatucel－L（Lucanix）是一種治療性、基因修飾的異基因腫瘤細胞疫苗，用于NSCLC，抑制TGF－β2 mRNA的產(chǎn)生。雖然針對NSCLC的3期試驗沒有達到預定的臨床終點，但額外的分析表明在患者亞群中取得了令人鼓舞的結(jié)果，在一線化療結(jié)束后12周內(nèi)隨機使用Lucanix治療的患者中，觀察到OS的顯著增加。Trabedersen（ap12009）是TGF－β2基因mRNA區(qū)域的反義互補物，通過下調(diào)TGF－β2 mRNA發(fā)揮抑制作用。在一項2期研究中，與標準化療治療相比，使用10 mM trabedersen治療的復發(fā)／難治性晚期膠質(zhì)瘤患者的2年生存率更高。

IL－4

IL－4主要作用于Th2細胞的譜系特異性分化和體液免疫反應的調(diào)節(jié)。除嗜堿性粒細胞和肥大細胞外，IL－4主要由Th2細胞通過自分泌信號分泌。IL－4在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮著多種作用，并具有免疫抑制和抗腫瘤活性。

研究表明，在結(jié)腸癌和乳腺癌小鼠模型中，阻斷IL－4可減少特定腫瘤微環(huán)境中免疫抑制M2表型和MDSCs的生成，并改善腫瘤特異性CD8＋T細胞反應。此外，阻斷IL－4可提高抗OX40免疫治療的反應性。在非小細胞肺癌小鼠模型中進行的類似研究表明，阻斷IL－4可通過腫瘤抗原特異性樹突狀細胞增加IL－12的生成，從而增強效應T細胞的浸潤和增殖，并減輕腫瘤負擔。此外，在間變性甲狀腺癌（ATC）小鼠模型中，IL－4的缺失可增強抗腫瘤免疫和總體存活率，且無任何明顯毒性。

研究表明，IL－4是一個新的治療靶點，阻斷可以減少腫瘤誘導的免疫抑制，提高傳統(tǒng)癌癥治療的療效。因此，與其他免疫抑制性細胞因子類似，IL－4是腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可能單獨或與當前有效治療癌癥患者的治療方案相結(jié)合，是一個有吸引力的免疫治療靶點。

IL－35

與IL－10、TGF－β和IL－4相比，IL－35是一種異二聚體且相對較新發(fā)現(xiàn)的細胞因子，屬于IL－12家族細胞因子，由p35和EBi3亞單位組成。IL－35已被證明在良性和惡性腫瘤的發(fā)展中發(fā)揮重要作用，包括肝細胞癌、晚期乳腺癌、胰腺導管腺癌、非小細胞肺癌和前列腺癌。此前，已有研究證明IL－35主要由Tregs產(chǎn)生，近年來，腫瘤細胞中IL－35的表達逐漸得到證實。

在體內(nèi)，IL－35通過增強其他細胞因子的分泌，如IL－6和G－CSF（粒細胞集落刺激因子），促進腫瘤生長、進展和轉(zhuǎn)移。IL－35還抑制多種細胞因子，包括IFN－γ，以實現(xiàn)促腫瘤效應。積累的數(shù)據(jù)表明，IL－35可以參與TME中惡性腫瘤細胞與周圍免疫細胞之間的相互作用，誘導免疫抑制環(huán)境并限制有效抗腫瘤免疫反應的參與。隨著多種IL－35＋免疫細胞類型如M1 TAM和DC的發(fā)現(xiàn)和分離，目前的證據(jù)表明，腫瘤源性IL－35廣泛參與不同細胞環(huán)境的促腫瘤特性，可能是通過抑制腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）浸潤和效應細胞增殖。總的來說，惡性腫瘤細胞以及周圍基質(zhì)細胞產(chǎn)生的IL－35有助于腫瘤微環(huán)境內(nèi)的免疫抑制，從而支持腫瘤的持續(xù)生長和轉(zhuǎn)移

小結(jié)

細胞因子在決定腫瘤發(fā)生命運的腫瘤免疫微環(huán)境中起著至關(guān)重要的作用。這些免疫抑制細胞因子限制抗腫瘤免疫細胞的增殖和效應功能，改變其可塑性，并將其轉(zhuǎn)化為抑制表型。由于受限制的滲透或缺乏效應免疫細胞，導致免疫檢查點抑制劑無法發(fā)揮最佳效果。因此，靶向或消耗這些細胞因子具有顯著的臨床益處。幾種細胞因子在腫瘤發(fā)生中發(fā)揮免疫抑制作用，具體取決于腫瘤類型和腫瘤免疫環(huán)境。

最近的多項研究顯示，IL－10、TGF－β、IL－4和IL－35，這些細胞因子在限制抗腫瘤免疫和腫瘤生長進展中發(fā)揮重要作用。阻斷IL－10、TGF－β、IL－4和IL－35等免疫抑制性細胞因子可能在使腫瘤對常規(guī)和免疫療法敏感方面發(fā)揮顯著的效果，從而激活抗腫瘤免疫，并控制腫瘤發(fā)生。

參考文獻：

1．Tumorpromoting roles of IL－10， TGF－β， IL－4， and IL－35： Its implications in cancerimmunotherapy． SAGE Open Med． 2022； 10： 20503121211069012．

2． Roles ofTGF－β signaling pathway in tumor microenvirionment andcancer therapy． Int Immunopharmacol． 2020 Oct 21；89（Pt B）：107101．

3． IL－35 Regulatesthe Function of Immune Cells in Tumor Microenvironment． Front Immunol． 2021；12： 683332．

       原文標題 : 免疫抑制性細胞因子在腫瘤免疫治療中的作用