根據(jù)阿爾茨海默病協(xié)會的數(shù)據(jù)，美國 65 歲及以上人口中約有 11％ 被診斷出患有阿爾茨海默病 （AD），這是導(dǎo)致記憶喪失和認(rèn)知障礙的最常見的失智形式。

世界衛(wèi)生組織（WHO）預(yù)測，患有阿爾茨海默病的人數(shù)每年將增加數(shù)百萬。

盡管進(jìn)行了數(shù)十年的研究，但科學(xué)家們并不完全了解導(dǎo)致這種大腦疾病的原因。并且沒有已知的治療方法。

凱斯西儲大學(xué)4月11日消息

但是，凱斯西儲大學(xué)醫(yī)學(xué)院（Case Western Reserve University School of Medicine）的一組研究人員最近在《自然－通訊》（Nature Communications）上發(fā)表的一項新研究表明，一種關(guān)鍵的蛋白質(zhì)分子在腦膽固醇的積累中起著重要作用，從而引發(fā)了阿爾茨海默病的發(fā)展。

研究于2022年3月2日發(fā)表在《Nature Communications》（最新影響因子：14．919）雜志上

凱斯西儲大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)和生物物理學(xué)教授 Xin Qi 博士的實驗室較早地開發(fā)了一種肽抑制劑并獲得了專利，以期治療阿爾茨海默病和亨廷頓病。她說，這項研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)迷宮導(dǎo)航等測試，小鼠在接受肽抑制劑治療后，記憶功能恢復(fù)了 50％。

Xin Qi  教授

阿爾茨海默病的影響

阿爾茨海默病是一種與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，會導(dǎo)致進(jìn)行性細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致記憶力減退和認(rèn)知功能障礙。

根據(jù)阿爾茨海默病協(xié)會的數(shù)據(jù)，與這種疾病有關(guān)的數(shù)字令人震驚——在美國超過 570 萬人患有阿爾茨海默病，預(yù)計到 2050 年這一群體將達(dá)到 1，400 萬人。阿爾茨海默病的年度自付醫(yī)療保健費用總計超過 2，500 億美元。

了解病理學(xué)

導(dǎo)致阿爾茨海默病的風(fēng)險因素包括影響心臟和血管的血管疾病。雖然一些風(fēng)險因素是眾所周知的——例如衰老——但其他一些風(fēng)險因素，如腦膽固醇，在疾病如何發(fā)展方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

腦細(xì)胞通過富含膽固醇的細(xì)胞膜進(jìn)行交流，這是一個自然發(fā)生的過程，對健康的大腦功能至關(guān)重要。研究表明，大腦含有人體 23－25％ 的膽固醇。

“膽固醇在大腦中積聚并對神經(jīng)元造成損害——長期以來，人們一直認(rèn)為它在阿爾茨海默病的病理學(xué)中起作用，” Qi 博士說，“雖然導(dǎo)致大腦中膽固醇積累的原因仍然是未知的，但是卻可能找到答案�！�

研究

這篇名為 “ATAD3A 寡聚化促進(jìn)阿爾茨海默病模型中的神經(jīng)病理學(xué)和認(rèn)知缺陷”（ATAD3A oligomerization promotes neuropathology and cognitive deficits in Alzheimer’s disease models）的論文是對腦膽固醇的作用及其與阿爾茨海默病的關(guān)系進(jìn)行了五年多的研究的結(jié)果。

研究人員著手解決兩個主要問題：

腦膽固醇在疾病中起什么作用？

這種新途徑如何用于未來的治療選擇？

該論文的資深作者 Qi 博士說，這項研究的中心是蛋白質(zhì)編碼基因 ATAD3A。關(guān)于這種蛋白質(zhì)如何在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮作用尚不清楚。

“在亨廷頓舞蹈病（Huntington’s disease）中，ATAD3A 分子變得過度活躍并被寡聚化（重復(fù)），這是導(dǎo)致該疾病的原因，” Qi 博士說， “我們與數(shù)據(jù)科學(xué)家合作，看看 ATAD3A 是否也與阿爾茨海默病有關(guān)，令我們驚訝的是，我們發(fā)現(xiàn)該分子是與阿爾茨海默病有關(guān)的最佳候選分子。”

從那里，研究人員通過分析模型收集數(shù)據(jù)，并發(fā)現(xiàn)了連接 ATAD3A 和腦膽固醇的途徑。研究人員發(fā)現(xiàn)，一旦 ATAD3A 通過稱為寡聚化的過程形成重復(fù)相似或相同的部分，它就會抑制另一種稱為 CYP46A1 的蛋白質(zhì)。然后，這種新蛋白質(zhì)會阻止膽固醇在大腦中代謝，這意味著它會積累。研究人員已將腦膽固醇的積累與神經(jīng)退行性疾病的疾病進(jìn)展聯(lián)系起來。

研究結(jié)果

數(shù)據(jù)顯示，ATAD3A——尤其是在寡聚化過程中——可能是阿爾茨海默病發(fā)展的原因。

確定了一個可能的靶點后，Qi 博士認(rèn)為治療的下一步在于肽抑制劑，它與 ATAD3A 結(jié)合并阻斷它的作用。

“用肽處理的模型在記憶測試中表現(xiàn)出更好的表現(xiàn)，” Qi 博士說，“它們表現(xiàn)出更強的記憶力、更強的認(rèn)知活動和高達(dá) 50％ 的記憶損傷恢復(fù)。”

這意味著靶向 ATAD3A 寡聚化可能會減緩阿爾茨海默病的進(jìn)展，Qi 博士說，進(jìn)一步的測試正在進(jìn)行中。

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       原文標(biāo)題 : 研究確定了阿爾茨海默病的治療靶點，揭示了預(yù)防或減緩疾病進(jìn)展的策略