關(guān)注小藥說藥，一起成長(zhǎng)！前言

基因組和蛋白組學(xué)的技術(shù)突破不斷驅(qū)動(dòng)腫瘤生物學(xué)向前發(fā)展，癌癥的前瞻性分子特征使醫(yī)生能夠?qū)崟r(shí)確定每個(gè)患者腫瘤的基因組變化，并能夠根據(jù)這些詳細(xì)的數(shù)據(jù)選擇個(gè)性化的治療方案。雖然目前只有少數(shù)患者受益于精準(zhǔn)靶向治療，但隨著該領(lǐng)域的進(jìn)展，這一群體將繼續(xù)增長(zhǎng)。

精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的范圍正在迅速擴(kuò)大，以解決以前無法克服的靶標(biāo)和罕見的基因組驅(qū)動(dòng)因素，同時(shí)，以前未被認(rèn)識(shí)到的生物和治療的復(fù)雜性也正在出現(xiàn)。如何進(jìn)一步擴(kuò)大基因組驅(qū)動(dòng)腫瘤學(xué)的益處，包括提出改進(jìn)藥物設(shè)計(jì)的策略，更細(xì)致的患者選擇，以及設(shè)計(jì)下一代基因組驅(qū)動(dòng)的臨床試驗(yàn)，將有助于加速我們對(duì)腫瘤生物學(xué)的理解，并持續(xù)改善患者預(yù)后。

靶向治療領(lǐng)域現(xiàn)狀

第一個(gè)靶向治療有些人認(rèn)為可以追溯到20世紀(jì)40年代甲狀腺癌的131I治療方法。而現(xiàn)在具代表性的包括Tamoxifen，一種選擇性雌激素受體（ER）調(diào)節(jié)劑，用于防止ER陽性乳腺癌復(fù)發(fā)（FDA于1977年批準(zhǔn)）；格列衛(wèi)，一種用于治療慢性粒細(xì)胞白血病的ABL激酶抑制劑（FDA于2001年批準(zhǔn)）；以及單克隆抗體，如 rituximab和trastuzumab分別批準(zhǔn)用于淋巴瘤（1997年）和乳腺癌（1998年），由于抗體通常不能穿透細(xì)胞膜與細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)結(jié)合，所以被用來靶向癌細(xì)胞的細(xì)胞外受體。

如上表所示，癌癥藥物已經(jīng)成功地開發(fā)了幾類靶點(diǎn)�？偟膩碚f，在藥物研發(fā)中，G蛋白偶聯(lián)受體是最常用的靶點(diǎn)，其次是激酶；然而，對(duì)于癌癥，蛋白激酶是迄今為止小分子藥物開發(fā)中最高產(chǎn)的靶點(diǎn)。人類基因組編碼約500種蛋白激酶，包括兩大家族的酪氨酸和絲氨酸／蘇氨酸激酶。

截至2019年年中，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)48種蛋白激酶抑制劑用于臨床，其中大多數(shù)針對(duì)受體酪氨酸激酶；43種被批準(zhǔn)用于癌癥治療，還有更多的正在進(jìn)行臨床前和臨床試驗(yàn)。未來激酶抑制劑開發(fā)的一個(gè)重點(diǎn)是，進(jìn)一步探索潛在靶點(diǎn)，并繼續(xù)開發(fā)針對(duì)多重靶點(diǎn)的抑制劑，即單個(gè)抑制劑可以針對(duì)一個(gè)優(yōu)選的激酶集合。

免疫治療領(lǐng)域現(xiàn)狀

個(gè)性化醫(yī)學(xué)的發(fā)展伴隨腫瘤免疫療法的發(fā)展，基因組學(xué)的創(chuàng)新促進(jìn)了新的免疫靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)，并推動(dòng)了免疫治療臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的合理方法。自2011年批準(zhǔn)抗CTLA－4抗體（ipilimumab）治療晚期黑色素瘤以來，針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的個(gè)性化治療推動(dòng)了許多癌癥治療模式的轉(zhuǎn)變，僅抗PD－1抗體就在2018年獲得了9項(xiàng)FDA新的批準(zhǔn)。

對(duì)癌癥基因組進(jìn)行測(cè)序是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中的一個(gè)強(qiáng)有力的工具，多平臺(tái)技術(shù)的使用可以識(shí)別更多潛在靶點(diǎn)，從而提高匹配有效藥物的概率。例如，Pembrolizumab（抗PD－1）被批準(zhǔn)用于微衛(wèi)星高不穩(wěn)定性和失配修復(fù)缺陷的癌癥，使其成為第一種基于生物標(biāo)記物預(yù)測(cè)的治療實(shí)體腫瘤的藥物，而不考慮腫瘤類型。

嵌合抗原受體（CAR）工程化T細(xì)胞是個(gè)性化醫(yī)學(xué)的又一重要突破。使用CAR－T細(xì)胞的臨床試驗(yàn)在白血病和淋巴瘤中產(chǎn)生了很高的反應(yīng)率，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了CAR－T細(xì)胞治療復(fù)發(fā)性／難治性兒童和青年急性淋巴細(xì)胞白血病和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。隨著越來越多的實(shí)體腫瘤臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，對(duì)CAR－T細(xì)胞治療在實(shí)體腫瘤中的應(yīng)用的興趣也在不斷增強(qiáng)。

CAR也被應(yīng)用于自然殺傷（NK）細(xì)胞。CAR‐NK細(xì)胞在臨床中顯示出顯著的抗腫瘤活性，與CAR－T細(xì)胞相比可能具有更高的安全性。由于同種異體CAR－NK細(xì)胞輸注耐受性良好，CAR－NK細(xì)胞可以現(xiàn)成使用。此外，由于循環(huán)中的CAR－NK細(xì)胞壽命短，毒性有限，它們不太可能引起細(xì)胞因子釋放綜合征。由于CAR－NK細(xì)胞通過CAR依賴和CAR非依賴機(jī)制殺死腫瘤細(xì)胞，CAR－NK細(xì)胞在消除異質(zhì)性腫瘤方面也可能取得更大的成功。產(chǎn)生足夠數(shù)量的NK細(xì)胞和缺乏有效的基因轉(zhuǎn)移方法仍然是NK細(xì)胞免疫治療的障礙。

各種組學(xué)技術(shù)也被用于發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)抗原（TAA），有證據(jù)表明，針對(duì)一類特殊的TAA，稱為腫瘤新抗原（TNA）的免疫治療將帶來更大的臨床效果。與TAAs不同，TAAs可以由一些健康組織在發(fā)育過程中表達(dá)，而TNAs是腫瘤特異性基因改變的結(jié)果。當(dāng)然，突變負(fù)荷和新抗原的數(shù)量在不同的癌癥之間有所不同，在皮膚癌、肺癌和結(jié)腸癌中發(fā)現(xiàn)的體細(xì)胞突變頻率最高。

雖然目前還沒有明確的生物標(biāo)志物來預(yù)測(cè)患者對(duì)免疫療法的反應(yīng)，但是高腫瘤突變負(fù)擔(dān)、新抗原、DNA損傷修復(fù)和錯(cuò)配修復(fù)途徑的突變都被認(rèn)為是預(yù)測(cè)性生物標(biāo)記物，因?yàn)殡S著體細(xì)胞突變數(shù)量的增加，潛在的生物標(biāo)記物也會(huì)增加作為回應(yīng)。腫瘤內(nèi)的異質(zhì)性和HLA基因的遺傳變異參與了腫瘤新抗原向T細(xì)胞的呈遞，也被證明會(huì)影響免疫治療的反應(yīng)。展望未來，利用特異性生物標(biāo)志物將個(gè)體化肽疫苗的某些變異與免疫刺激劑（包括佐劑、免疫檢查點(diǎn)抑制劑和化療）相結(jié)合，將為利用個(gè)性化藥物靶向抗腫瘤免疫反應(yīng)帶來巨大希望。

差距與挑戰(zhàn)

盡管在病人管理方面取得了重大進(jìn)展，但精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)仍然面臨著巨大的挑戰(zhàn)，因?yàn)槟壳爸挥杏邢薜囊幌盗兴幬锉慌鷾?zhǔn)用于治療與特定基因突變相關(guān)的癌癥。許多突變與多種癌癥的臨床相關(guān)性尚不清楚。

與所有癌癥相關(guān)的研究最多的靶點(diǎn)之一是Ras癌蛋白，在大約三分之一的癌癥中可以發(fā)現(xiàn)RAS的激活突變，因此RAS抑制劑在許多治療方案中具有廣泛的用途。Ras在關(guān)鍵信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中起著二元開關(guān)的作用，結(jié)合GTP進(jìn)行酶水解和信號(hào)傳遞。然而由于RAS是一種無特征、近乎球形的結(jié)構(gòu)，無明顯的結(jié)合位點(diǎn)，很難合成一種能靶向結(jié)合并抑制其活性的化合物，長(zhǎng)期以來幾乎無法攻克，成為腫瘤藥研發(fā)領(lǐng)域“不可成藥”靶標(biāo)的代名詞。然而最近的sotorasib（AMG 510）的獲批帶來了希望。

第二類被認(rèn)為是不可成藥的治療靶點(diǎn)是轉(zhuǎn)錄因子，它可能代表了目前已確認(rèn)的癌基因庫(kù)的近20％，并且在兒童癌癥中特別重要。由于蛋白質(zhì)和核酸之間較大的相互作用表面，轉(zhuǎn)錄因子很難直接通過小分子靶向。最近，通過選擇性降解或表觀遺傳下調(diào)來抑制轉(zhuǎn)錄因子的方法，給我們帶來了一些令人興奮的結(jié)果。

個(gè)性化免疫治療的研究挑戰(zhàn)特別包括識(shí)別強(qiáng)腫瘤抗原和新抗原，增強(qiáng)T細(xì)胞在腫瘤中的浸潤(rùn)，對(duì)主要組織相容性表達(dá)的變化作出反應(yīng)，以及對(duì)抗T細(xì)胞免疫抑制。也許最直接的挑戰(zhàn)是找到更可靠的臨床生物標(biāo)志物來預(yù)測(cè)免疫治療的反應(yīng)和指導(dǎo)治療決定。

腫瘤內(nèi)的癌細(xì)胞高度異質(zhì)性，這對(duì)在癌癥治療后實(shí)現(xiàn)持久反應(yīng)提出了挑戰(zhàn)。對(duì)于免疫治療來說，持久性和獲得性耐藥仍然是相對(duì)未知的領(lǐng)域，反映腫瘤內(nèi)突變整體的抗原呈遞仍然是難以捉摸的。

了解如何最好地將靶向藥物與化療、放療、手術(shù)和免疫治療相結(jié)合，有望幫助克服耐藥性問題，并產(chǎn)生更持久的反應(yīng)。為了充分驗(yàn)證聯(lián)合治療的安全性和有效性，需要相當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)。然而不幸的是，只有小于2％的成人癌癥患者參加了激活的臨床試驗(yàn)。此外，對(duì)藥物臨床試驗(yàn)的分析表明，失敗的主要原因通常是對(duì)預(yù)期目標(biāo)或目標(biāo)人群缺乏足夠的療效。最近對(duì)第3階段臨床試驗(yàn)的分析表明，57％的失敗是因?yàn)榀熜Р蛔�，而只�?7％的失敗是因?yàn)槎拘浴?/p>

目前，人工智能正在改變游戲規(guī)則，這項(xiàng)技術(shù)有可能可靠地預(yù)測(cè)哪些患者將對(duì)哪種治療做出反應(yīng)以及持續(xù)多久。人工智能的使用對(duì)于理解精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的最佳應(yīng)用是至關(guān)重要的。大數(shù)據(jù)共享是實(shí)現(xiàn)癌癥早期診斷和準(zhǔn)確決策的關(guān)鍵，是實(shí)現(xiàn)癌癥精確醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵步驟。生物信息學(xué)和大數(shù)據(jù)集的使用將繼續(xù)產(chǎn)生對(duì)藥物療效和基因組學(xué)交叉點(diǎn)的洞察，并將推動(dòng)有效治療的優(yōu)化。

優(yōu)化藥物開發(fā)

目前，基于精準(zhǔn)腫瘤學(xué)的新一代療法有助于闡明最佳分子靶向藥物的許多關(guān)鍵特性。其中最重要的因素包括治療指數(shù)、靶向選擇性和耐藥性。

治療指數(shù)

一個(gè)良好的治療窗口以允許最佳劑量，是治療成功的關(guān)鍵。治療指數(shù)是藥物選擇性、靶點(diǎn)特征和脫靶毒性綜合考量的結(jié)果。

例如，EGFR抑制劑的治療窗口因靶向激活突變與野生型EGFR的選擇性不同而有所不同。許多對(duì)一代和第二代EGFR抑制劑（如erlotinib、gefitinib和afatinib）反應(yīng)良好的患者，都有L858R突變和外顯子19缺失，這些缺失增加了受體二聚并降低ATP結(jié)合，與野生型EGFR相比，抑制劑的親和力增強(qiáng)。

相比之下，這些藥物在EGFR外顯子20插入中具有較差的治療指數(shù)，因?yàn)閷?duì)外顯子20突變體的抑制作用不如對(duì)野生型EGFR的抑制，限制了這類藥物的耐受性。

靶標(biāo)選擇性

針對(duì)靶標(biāo)的選擇性可以降低脫靶毒性，并允許更有效的藥物活性，從而提高療效。

例如，在約2％的肺腺癌和高達(dá)20％的甲狀腺乳頭狀癌中發(fā)現(xiàn)活化RET改變，而多重激酶抑制劑（MKI）會(huì)有一定程度的RET抑制，如lenvatinib、vandetanib、cabozatinib和ponatinib，在RET突變的腫瘤中表現(xiàn)出有限的臨床活性。然而，所有這些藥物都表現(xiàn)出更強(qiáng)的非靶向抑制作用，典型的是VEGFR（KDR），這決定了它們的劑量限制毒性，從而無法達(dá)到最大的RET阻斷。

相反，選擇性RET抑制劑，包括selpercatinib（LOXO－292）和pralsetinib（BLU－667），已經(jīng)被開發(fā)出來，允許有效和持續(xù)的靶向抑制，與MKIs相比，已證明具有顯著的療效和良好的安全性。

所以，對(duì)單個(gè)癌癥的基因組驅(qū)動(dòng)因素的進(jìn)一步了解，加上結(jié)構(gòu)生物學(xué)的進(jìn)展，使得能夠開發(fā)出合理的、適合于特定目的的藥物，這種選擇性抑制劑的產(chǎn)生對(duì)于優(yōu)化耐受性和最大化治療效果至關(guān)重要。

耐藥性

在設(shè)計(jì)藥物時(shí)，應(yīng)考慮原發(fā)性和獲得性耐藥的潛在機(jī)制。考慮因素包括由藥物滲透性引起的耐藥性以及繼發(fā)于分子改變的耐藥性。

對(duì)于腦轉(zhuǎn)移常見的癌癥，包括NSCLC、乳腺癌和黑色素瘤，確保針對(duì)這些癌癥關(guān)鍵基因組改變的藥物具有足夠的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）滲透性已成為一個(gè)關(guān)鍵設(shè)計(jì)參數(shù)。雖然第一代ALK抑制劑crizotinib可實(shí)現(xiàn)高初始全身疾病控制率，但腦部滲透性差導(dǎo)致多達(dá)60％的患者在接受治療時(shí)出現(xiàn)CNS進(jìn)展。對(duì)新一代ALK抑制劑的前瞻性評(píng)估表明，大腦內(nèi)的疾病控制顯著改善，最終有助于提高無進(jìn)展生存率和總生存率。

除了由藥物滲透性決定的耐藥性外，藥物開發(fā)越來越多地考慮到靶向獲得性耐藥性的預(yù)測(cè)機(jī)制。例如，連續(xù)幾代的ALK抑制劑被專門設(shè)計(jì)針對(duì)突變來維持結(jié)合效力。

藥物開發(fā)的新領(lǐng)域

異構(gòu)體和突變選擇性抑制劑

認(rèn)識(shí)到更多的選擇性治療往往具有更好的療效和耐受性，一些策略被用來更具體和直接地抑制致癌驅(qū)動(dòng)因素，包括開發(fā)異構(gòu)體和突變選擇性抑制劑。

例如，PI3K途徑是癌癥中最常見的突變途徑之一，但早期用pan－PI3K抑制劑僅顯示出有限的療效。相比之下，亞型選擇性PI3K抑制劑相對(duì)于pan－PI3K和雙PI3K／mTOR抑制劑顯示出更好的療效。此外，異構(gòu)體特異性抑制劑可將歸因于“脫靶”異構(gòu)體的毒性降至最低。

近年來，藥物的選擇性已經(jīng)超越了異構(gòu)體的選擇性，向單個(gè)突變等位基因發(fā)展。這種選擇性允許抑制突變的致癌蛋白，同時(shí)保留野生型蛋白。

KRAS是癌癥中最常見的突變癌基因之一，但盡管它被認(rèn)為是一個(gè)關(guān)鍵的致癌驅(qū)動(dòng)因素，但一直以來它被認(rèn)為是不可成藥的，部分原因是缺乏可靶向的結(jié)合位點(diǎn)。然而，最新的設(shè)計(jì)允許與KRAS G12C的突變半胱氨酸發(fā)生反應(yīng)，形成不可逆的結(jié)合并將蛋白質(zhì)鎖定在其非活性結(jié)合狀態(tài)。在缺乏這種突變半胱氨酸的情況下，這些共價(jià)抑制劑不會(huì)與野生型KRAS發(fā)生反應(yīng)，從而保護(hù)正常組織。KRAS G12C抑制劑I期試驗(yàn)的早期結(jié)果證明了這種靶向突變的有效性和安全性。