隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代的到來(lái)，單克隆抗體藥物因其高度的特異性和有效性成為生物類藥物治療的熱點(diǎn)。隨著單抗類藥物的種類增多及廣泛的應(yīng)用，與其相關(guān)的免疫原性問(wèn)題也逐漸浮出水面。對(duì)病人來(lái)說(shuō)，免疫原性影響了藥物的安全性和有效性、甚至?xí)�因�(yàn)锳DA和內(nèi)源蛋白交叉給病人帶來(lái)致命的新疾病；對(duì)企業(yè)來(lái)說(shuō)，研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大大增加、如果到了臨床開(kāi)發(fā)后期才發(fā)現(xiàn)ADA問(wèn)題，會(huì)損失慘重；對(duì)藥監(jiān)部門(mén)來(lái)說(shuō)，免疫原性也成為頭等大事，所有生物藥上市前必須有免疫原性評(píng)價(jià)來(lái)確保藥物的安全性和有效性。

抗藥抗體 (Anti-drug antibody, ADA)是抗體藥物免疫原性評(píng)價(jià)的主要方式。ADA的形成可以分為與患者相關(guān)的因素和與藥物相關(guān)的因素。

患者相關(guān)因素包括：

1．遺傳因素：病人ADA出現(xiàn)和病人當(dāng)時(shí)的免疫狀態(tài)，主要組織相容性和人類白細(xì)胞抗原等位基因的差異相關(guān)。ADA的形成主要機(jī)制是T細(xì)胞依賴的，有研究顯示病人帶有HLA-DRb-11, HLA-DQ-03, HLA-DQ-05等位基因，更易產(chǎn)生ADA；另外，不同人種，遺傳背景的差異，導(dǎo)致其對(duì)同一種藥物的ADA產(chǎn)生也可能是不同的。

2．患者疾病狀態(tài)：

例如有無(wú)過(guò)往的微生物和病毒感染史；ADA形成率也受個(gè)體免疫反應(yīng)性的影響。兒童與成人差異：?jiǎn)慰寺】贵w的免疫原性可能與年齡有關(guān)，即兒童的蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)率與成人不同，這可能導(dǎo)致觀察到的免疫原性不同，例如用于治療幼年關(guān)節(jié)炎的抗體與同等劑量的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的抗體相比。疾病相關(guān)因素也強(qiáng)烈影響免疫原性。先前接觸過(guò)類似或相關(guān)的單克隆抗體也會(huì)影響免疫原性。

3. 給藥方案：重復(fù)給藥或間歇給藥比一次性使用的單克隆抗體誘導(dǎo)免疫原性的可能性更高；如聯(lián)合使用免疫抑制劑，ADA會(huì)降低； 

與藥物相關(guān)的因素包括：

1.    抗體源性：盡管為了降低免疫原性，先后開(kāi)發(fā)了嵌合抗體，人源化抗體和全人源單抗，但是人源化改造，并沒(méi)有完全消除ADA，即使人源化抗體的CDR區(qū)，依然有強(qiáng)的免疫原性，產(chǎn)生抗獨(dú)特型抗體。

2.    配方、容器系統(tǒng)、儲(chǔ)存條件會(huì)影響產(chǎn)品的免疫原性。這些因素可能通過(guò)成分與治療蛋白質(zhì)和容器封閉系統(tǒng)的相互作用影響免疫原性，例如蛋白質(zhì)構(gòu)象的改變、作為免疫佐劑的雜質(zhì)的提取、引起諸如聚集、微�；蛎擋０返雀淖�。

3.    改變的糖基化模式可降低或增強(qiáng)分子的免疫原性，例如通過(guò)屏蔽蛋白質(zhì)主干或通過(guò)Toll樣受體觸發(fā)先天免疫應(yīng)答。

4.    非典型的糖基化模式，例如可能發(fā)生在全新的表達(dá)系統(tǒng)中，與通常使用的表達(dá)系統(tǒng)相比，可能引起免疫原性的改變。

5.    其他有助于免疫原性的因素包括產(chǎn)生方法、途徑、劑量和給藥頻率產(chǎn)生的雜質(zhì)。

抗抗體可能導(dǎo)致的臨床后果包括療效喪失或降低、局部反應(yīng)、血清病/免疫復(fù)合物介導(dǎo)的疾病和主要過(guò)敏反應(yīng)（如蕁麻疹、支氣管痙攣、支氣管收縮）。值得注意的是，并非所有誘導(dǎo)抗體都存在于血清中，即它們也可能存在于各種器官中。因此，在臨床治療期間同時(shí)和反復(fù)測(cè)量抗體水平、PK、PD標(biāo)記物、療效和安全性是非常重要的。

通常IgG是最常見(jiàn)的ADA誘導(dǎo)類型，在某些情況下，也可以誘導(dǎo)低親和力的IgM抗體。如果單抗含有非人類碳水化合物結(jié)構(gòu)，則需要考慮對(duì)患者進(jìn)行IgE檢測(cè)。另一個(gè)應(yīng)考慮進(jìn)行IgE測(cè)試的例子是，在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的早期臨床階段，首次給藥時(shí)過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率高。

下表列出了FDA已獲批抗體藥物的免疫原性統(tǒng)計(jì)。

參考文獻(xiàn)：

1.The Molecular Mechanisms That Underlie the Immune Biology of Anti-drug Antibody Formation Following Treatment With Monoclonal Antibodies，F(xiàn)ront. Immunol. 11:1951.

2. Guideline on immunogenicity assessment of monoclonal antibodies intended for in vivo clinical use.

3. FDA官網(wǎng)

       原文標(biāo)題 : 抗體藥物的免疫原性因素