如果說雙抗藥物是單抗藥物升級后的下一代，那么PEG雙鏈接子技術(shù)就是傳統(tǒng)PEG單鏈子技術(shù)的新一代升級。

PEG雙鏈接子技術(shù)的出現(xiàn)，不僅讓難以突破的雙抗ADC變成現(xiàn)實，還讓“三抗”（三重免疫作用）藥物成為了可能。

什么是PEG？PEG技術(shù)在藥物開發(fā)過程中扮演著怎樣的角色？為什么抗體藥市場遲遲沒有出現(xiàn)雙抗ADC和“三抗”藥物？PEG雙鏈接子技術(shù)為何能夠改變這一局面？帶著這一系列的問題，動脈網(wǎng)（微信號：vcbeat）專訪了深圳康源久遠生物技術(shù)有限公司（簡稱：康源久遠）創(chuàng)始人劉樹民博士，該公司也是目前世界上唯一一家擁有PEG末端雙特異性鏈接子專利的公司。

康源久遠創(chuàng)始人 劉樹民博士

1歷史：PEG耦合蛋白質(zhì)，長效藥登上時代舞臺

PEG即聚乙二醇，是新藥開發(fā)中廣泛使用的一種成分。

上世紀(jì)60年代末，由于市面上還未出現(xiàn)DNA重組技術(shù)，科研人員在制備藥物時常使用動物來源的蛋白質(zhì)，這導(dǎo)致出現(xiàn)了嚴(yán)重的免疫原性問題。美國新澤西羅格斯大學(xué)的Davis教授在新藥研發(fā)時，將臨床上作為輔料廣泛使用的PEG耦合到蛋白質(zhì)上，從而降低了免疫源性，延長了半衰期。這就是長效藥的雛形。

這種將PEG耦合到蛋白質(zhì)的行為又稱之為蛋白質(zhì)的聚乙醇化，其本質(zhì)是一種藥物輸送技術(shù)。

將活化的PEG與蛋白質(zhì)分子偶聯(lián)，可以改善蛋白質(zhì)的三維空間狀態(tài)，致使蛋白質(zhì)的各種生物化學(xué)性質(zhì)發(fā)生改變，包括能夠讓蛋白質(zhì)的溶解度及化學(xué)穩(wěn)定性增加、抵抗蛋白酶水解的能力提高、免疫原性和毒性降低或消失、體內(nèi)半衰期延長、血漿清除率降低等。

1981年，Davis教授和他研究生Abuchowski一起成立了基于蛋白質(zhì)聚乙醇化的生物醫(yī)藥公司Enzon（安龍）；1990年，Enzon開發(fā)的全球首個蛋白質(zhì)聚乙醇化藥物ADAGEN獲得FDA批準(zhǔn)上市；緊接著，1994年Enzon開發(fā)的第二個聚乙醇化藥ONCASPAR又獲批上市。

2000年Schering－Plough（先靈葆雅）的新藥PEGINTRON、2002年Roche（羅氏）的新藥PEGASYS等都是采用Enzon的聚乙醇化技術(shù)開發(fā)的藥物。截止目前，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的聚乙醇化藥物有20個。聚乙醇化藥物成為除了單克隆抗體以外成藥性最高的一個藥物開發(fā)技術(shù)。

值得一提的是，康源久遠的創(chuàng)始人劉樹民博士正是來自于Enzon公司，并在該公司工作了13年，曾帶領(lǐng)團隊完成了包括第二代ONCASPAR（ASPARLAS）和ADAGEN （REVCOVI）在內(nèi)的多個聚乙醇化藥物的研發(fā)、生產(chǎn)、技術(shù)轉(zhuǎn)移和FDA報批。

康源久遠另一位聯(lián)合創(chuàng)始人烏德春是劉樹民博士在Enzon公司的同事，有機合成專家。烏德春在Enzon工作近20年，主要負責(zé)聚乙醇化的鏈接子設(shè)計開發(fā)，參與過多代鏈接子技術(shù)的升級，同時是多個專利的發(fā)明人。

劉樹民博士介紹道，在Enzon工作期間，他和烏德春一起合作多個蛋白質(zhì)聚乙醇化化項目，烏德春負責(zé)PEG鏈接子，劉樹民博士負責(zé)蛋白質(zhì)聚乙醇化，二人工作上相輔相成，協(xié)作共進。這也為未來二人齊心協(xié)力創(chuàng)建康源久遠打下了良好的基礎(chǔ)。

2創(chuàng)新：攻克雙抗藥物輕重鏈錯配難點，PEG單鏈接升級雙鏈接子

在過去30年里，聚乙醇化技術(shù)的進步主要表現(xiàn)鏈接子技術(shù)的進步上，從最早期的非特異性鏈接，到定點特異性鏈接，再到可以降解、緩釋的連接子技術(shù)，這些都是PEG通過一個化學(xué)鏈接子與一個藥物靶點結(jié)合的形式。

PEG技術(shù)的發(fā)展

2013年，關(guān)于雙特異抗體（雙抗）的臨床試驗數(shù)據(jù)逐步被報道，雙抗藥物的開發(fā)變得火熱了起來。劉樹民博士和烏德春一直關(guān)注著腫瘤抗體藥領(lǐng)域的發(fā)展，自然注意到了雙抗藥物開發(fā)的技術(shù)難點——在雙抗藥物制備過程中，由于兩個原始抗體的重鏈、輕鏈之間的錯配，會產(chǎn)生難以分離的雜質(zhì)，從而到導(dǎo)致藥物開發(fā)及純化變得異常困難。

“當(dāng)時我們就想，如果能夠開發(fā)出兩個鏈接子，分別一對一特異性連接到兩個抗體片段上，就有機會避免雜質(zhì)的產(chǎn)生，攻克這個技術(shù)難點。”劉樹民博士告訴動脈網(wǎng)。

帶著這個idea，劉樹民博士和烏德春在2015年底美國新澤西州建立了實驗室“普林斯頓久遠（PEB）”，專門開發(fā)這種雙抗技術(shù)；2017年，二人基于擅長的PEG技術(shù)完成了雙鏈接子的開發(fā)，并申請了PEG末端雙特異性鏈接子專利，成為目前世界上唯一擁有該專利的共同發(fā)明人。

這種PEG雙鏈接子技術(shù)能夠通過鏈接子的特異性在體外按照順序鏈接結(jié)合到不同靶點的抗體片段，巧妙地避開了因錯配導(dǎo)致的雜質(zhì)，提高藥物開發(fā)的成功率。

2018年7月，劉樹民博士和烏德春的研發(fā)成果受到了分享資本的關(guān)注，遂引薦二人來到深圳成立了康源久遠。同時，康源久遠完成了對美國PEB的收購，PEB成為康源久遠的全資子公司。

康源久遠的發(fā)展歷程

3應(yīng)用：PEG雙鏈接子技術(shù)藍圖，助力實現(xiàn)雙抗ADC、三重免疫等

如果說康源久遠的初心是解決雙抗藥物的輕重鏈錯配問題，那么在后續(xù)關(guān)于PEG雙鏈接子技術(shù)的研究，讓團隊找到了該技術(shù)更廣闊的應(yīng)用前景。

運用兩個特異性不同的鏈接子對現(xiàn)有藥物靶點進行組合，拓展了現(xiàn)有藥物靶點的應(yīng)用，并能夠成功克服原有藥物研發(fā)領(lǐng)域的一些技術(shù)壁壘，例如雙抗ADC、三重免疫等�？翟淳眠h基于該技術(shù)依照分子的組合，布局了三大專利領(lǐng)域。

PEG雙鏈接子技術(shù)的三大應(yīng)用

如果是連接兩個抗體片段scFv就形成了利用PEG代替Fc的雙抗技術(shù)平臺；如果連接抗體、細胞因子組成的重組蛋白，就形成了多重免疫藥物的開發(fā)技術(shù)；如果用一個鏈接子連接小分子藥物，另一個鏈接子連接一個scFv的雙抗，就形成了雙抗ADC藥物。

這是康源久遠基于PEG雙鏈接子技術(shù)開發(fā)的三個主要應(yīng)用場景。未來，公司將會利用該技術(shù)對現(xiàn)有的靶點做出更多的組合，開發(fā)出更多的藥物。

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雙抗ADC

ADC即抗體偶聯(lián)藥物。到目前為止，市面上僅有8款單抗ADC藥物落地，雙抗ADC還沒有獲批上市的藥物。而在臨床研究上，只有不到5款的雙抗ADC正在進行不同階段的前期臨床試驗。

極少的雙抗ADC進入臨床，其大部分原因在于ADC制備過程中，追求高藥物／抗體比（DAR）會導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的不穩(wěn)定，從而造成毒性增強；其次疏水性小分子細胞毒化合物也會直接影響ADC的其它各類重要屬性，而用現(xiàn)有的偶聯(lián)技術(shù)得到的雙抗ADC對藥物的成藥性，體內(nèi)的穩(wěn)定性、毒性、內(nèi)吞等都有不同程度的負面影響。

不過康源久遠的PEG雙鏈接子技術(shù)剛好可以解決這些技術(shù)難題：應(yīng)用雙抗ADC技術(shù)把藥物連接在PEG上，將形成的聚乙醇偶聯(lián)藥物再與雙抗連接，這樣就可以克服傳統(tǒng)制備及應(yīng)用ADC的不足。

劉樹民博士表示，目前康源久遠的該項技術(shù)正處于開發(fā)階段，初始的數(shù)據(jù)已經(jīng)表明研究方向和路線的正確性。

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三重免疫

單抗藥物治療實體瘤的臨床響應(yīng)率低一直是醫(yī)療界的一大痛點，以乳腺癌為例，單藥赫賽汀的臨床響應(yīng)率約18％，剩余近80％的患者無法受益于該種抗體藥治療，讓更多的患者受益于抗體療法的治療成為臨床上亟待解決的一個技術(shù)難題。

事實上采用抗CD3／抗PDL1的雙特異性抗體可以增強免疫殺傷作用，提高患者的臨床響應(yīng)率。然而由于抗CD3／抗PDL1雙特異性抗體同時采用了高效殺滅癌細胞的重導(dǎo)T細胞效應(yīng)和免疫檢查點阻斷效應(yīng)（PD1／PDL1），一些表達PD－L1的正常組織細胞細胞，如內(nèi)皮細胞、巨噬細胞、NK細胞等也可能會被殺滅，從而導(dǎo)致毒副作用的產(chǎn)生，以及降低抗腫瘤效應(yīng)。

為了解決抗CD3／抗PDL1可能產(chǎn)生的毒副作用，康源久遠引入了兩個細胞因子“帽子”，通過屏蔽抗體的活性結(jié)合部位，使藥物不能對正常組織中表達PD－L1的細胞產(chǎn)生殺滅作用，從而達到避免毒副作用的效果。

康源久遠設(shè)計的三重免疫治療藥物的結(jié)構(gòu)，包括了高效免疫殺傷作用的T細胞重導(dǎo)效應(yīng)、免疫檢查點阻斷治療效應(yīng)、細胞因子免疫治療效應(yīng)。三重免疫作用具有協(xié)同作用，最終達到“1＋1＋1＞3”的效果。

據(jù)悉，康源久遠已啟動了A輪融資，計劃募集資金6000萬人民幣，主要用于核心管線的中美雙報、后續(xù)產(chǎn)品的研發(fā)，以及推進臨床一期試驗。

作者：王嬋