腫瘤不可怕,初次成功治療后的腫瘤復(fù)發(fā),才是造成癌癥病人死亡的主要原因之一。而休眠癌細(xì)胞的重新激活是導(dǎo)致這一現(xiàn)象的元兇。

“我們知道的是,癌癥復(fù)發(fā)可能是因?yàn)橐恍┌┘?xì)胞逃過(guò)了之前的治療,并隱藏在我們的身體中,” 來(lái)自威斯達(dá)研究所(The Wistar Institute)的 Michela Perego 說(shuō),“不幸的是,對(duì)于這些癌細(xì)胞是何時(shí)、如何從休眠狀態(tài)下被重新喚醒問(wèn)題,我們還知之甚少。”

為了解答這個(gè)難題,Michela Perego 和其他合作者利用肺癌和卵巢癌細(xì)胞的休眠模型,發(fā)現(xiàn)了一種由壓力和中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的休眠癌細(xì)胞再激活機(jī)制 。

相關(guān)論文以 “Reactivation of dormant tumor cells by modified lipids derived from stress-activated neutrophils” 為題,發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》(Science Translational Medicine)上。

(來(lái)源:Science Translational Medicine)

癌細(xì)胞的 “休眠” 和 “蘇醒”

惡性腫瘤在手術(shù)切除、化療、放療后的復(fù)發(fā),是造成癌癥病人死亡的主要原因。不同類型的癌癥復(fù)發(fā)率不同,但對(duì)于侵襲性惡性腫瘤,如小細(xì)胞肺癌來(lái)說(shuō),復(fù)發(fā)往往被描述為 “規(guī)律” 而非 “意外”。

2013 年,一項(xiàng)關(guān)于小細(xì)胞肺癌的臨床研究顯示,在成功進(jìn)行手術(shù)后的 26 個(gè)月中,42 個(gè)病人中只有 24 個(gè)沒(méi)有出現(xiàn)復(fù)發(fā)。研究人員認(rèn)為,癌癥的復(fù)發(fā)是 “躲過(guò)” 治療、處于 “休眠” 狀態(tài)的癌細(xì)胞重新激活造成的。

癌細(xì)胞的擴(kuò)散發(fā)生在癌癥發(fā)展的初期,擴(kuò)散的癌細(xì)胞能夠在形成新的腫瘤前保持長(zhǎng)期的休眠狀態(tài)。癌細(xì)胞的休眠狀態(tài)主要包含兩個(gè)條件:一是癌細(xì)胞數(shù)量穩(wěn)定,即癌細(xì)胞的增殖和死亡速度相同;二是癌細(xì)胞處于可逆的細(xì)胞周期阻滯狀態(tài),細(xì)胞分裂暫時(shí)減慢或停止。

而且,研究人員還發(fā)現(xiàn),腫瘤休眠似乎是以衰老的形式存在,衰老狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞能夠更好地逃脫現(xiàn)有的癌癥治療以及隱藏在休眠狀態(tài)中。

但是,與普通細(xì)胞完全不同,癌細(xì)胞的衰老是可逆的,它不但不代表癌細(xì)胞即將被消除,反而有利于癌細(xì)胞在生物體中藏匿。衰老的癌細(xì)胞代謝水平低,留存時(shí)間長(zhǎng),并且能夠激活干細(xì)胞特性程序(stemness program),具有更高的致瘤性。

那么,休眠的癌細(xì)胞是怎么被 “喚醒” 的呢?這個(gè)問(wèn)題至今仍沒(méi)有明確的解答。

此前的研究發(fā)現(xiàn),炎癥反應(yīng)能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng),并且在炎癥反應(yīng)中具有重要功能的髓源性細(xì)胞(myeloid cell)也是腫瘤微環(huán)境的主要成分。髓源性細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、多形核中性粒細(xì)胞(polymorphonuclear neutrophils, PMN)和單核細(xì)胞。

圖 | 中性粒細(xì)胞(來(lái)源:AAAS)

在免疫應(yīng)答反應(yīng)中,被激活并具有免疫抑制功能的多形核中性粒細(xì)胞被稱為多形核髓源抑制細(xì)胞(polymorphonuclear myeloid-derived suppressor cell, PMN-MDSC)。PMN-MDSC 被證明與腫瘤形成相關(guān):在病理情況下,PMN-MDSC 受癌細(xì)胞發(fā)出的趨化因子刺激,聚集于腫瘤和外周淋巴器官,并產(chǎn)生免疫抑制因子,通過(guò)抑制免疫反應(yīng) “協(xié)助” 癌細(xì)胞逃避免疫攻擊。PMN-MDSC 的聚集是癌癥發(fā)展的標(biāo)志,并且與腫瘤對(duì)癌癥治療產(chǎn)生抗性相關(guān)。

因此,研究人員認(rèn)為,PMN-MDSC 可能是探索休眠癌細(xì)胞再激活的出發(fā)點(diǎn)。