壓力與休眠癌細(xì)胞再激活 

壓力,指的是生物體對壓力源的反應(yīng),是身體對于威脅、挑戰(zhàn)和障礙的應(yīng)激響應(yīng)。壓力是為了適應(yīng)環(huán)境威脅而進(jìn)化出的機(jī)制,主要通過激活交感神經(jīng)系統(tǒng)、釋放壓力激素、調(diào)節(jié)相關(guān)的生理反應(yīng),從而做出對抗或逃脫的反應(yīng)。

所以從這個角度來看,壓力對于我們來說是必不可少的,在生活中,無論是閃避迎面而來的汽車,還是死線前打雞血似地工作,都少不了壓力的幫助。

然而, 作為 “生存必需品” 的壓力,也會給健康帶來負(fù)面影響 。

短期的壓力能夠增強(qiáng)免疫系統(tǒng),但長期的壓力則會抑制免疫系統(tǒng)并導(dǎo)致病毒感染風(fēng)險的增加。長期壓力還會導(dǎo)致更高的心率、血壓、炎癥反應(yīng)、胰島素抵抗和腹部肥胖,因此也會增加心血管疾病、糖尿病的患病風(fēng)險。

此外,壓力的危害還在于心理健康方面。壓力性事件與抑郁情緒和抑郁癥相關(guān),在經(jīng)歷重大壓力性事件的人中,約 20%-30% 會患抑郁癥,而壓力感受增加也是抑郁癥和焦慮癥的特征之一。

為了探究 PMN-MDSC 與休眠癌細(xì)胞再激活之間的聯(lián)系,研究人員在小鼠身上構(gòu)建了休眠肺癌細(xì)胞模型,并向肺癌細(xì)胞中分別添加了 PMN、PMN-MDSC,以及其他與腫瘤發(fā)生相關(guān)的髓源細(xì)胞和淋巴細(xì)胞,結(jié)果發(fā)現(xiàn)其中只有 PMN-MDSC 能激活休眠的癌細(xì)胞。這說明 PMN-MDSC  能夠激活休眠癌細(xì)胞,而 PMN-MDSC 與  PMN  間的差異是尋找喚醒休眠癌細(xì)胞效應(yīng)因子的關(guān)鍵 。

         圖 | 休眠癌細(xì)胞再激活效應(yīng)因子檢測(來源:Science Translational Medicine)

與 PMN 相比,PMN-MDSC 會表達(dá)大量的 S100A8/A9 蛋白,而 S100A8/A9 的缺失也會大大削減 PMN-MDSC 的免疫抑制功能。為了探究 S100A8/A9 在 PMN-MDSC 激活休眠癌細(xì)胞中扮演的角色,研究人員用功能性敲除 S100A8/A9 的小鼠(S100A9 KO)進(jìn)行了下圖中的實(shí)驗(yàn)。

結(jié)果顯示,相比于野生型小鼠,S100A9 KO 小鼠在添加 PMN-MDSC 的情況下腫瘤發(fā)生率明顯降低。這表明 S100A8/A9 是 PMN-MDSC 激活休眠癌細(xì)胞的關(guān)鍵 。后續(xù)的實(shí)驗(yàn)顯示,添加 S100A8/A9 的 PMN 也能激活休眠癌細(xì)胞,進(jìn)一步證實(shí)了這一發(fā)現(xiàn)。

圖 | 檢測 S100A8/A9 缺失對 PMN-MDSC 激活休眠癌細(xì)胞的影響(來源:Science Translational Medicine) 

那么,又是什么因素導(dǎo)致了 S100A8/A9 的產(chǎn)生呢?

此前的臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn),癌癥的發(fā)展和長期的壓力相關(guān)。據(jù)此,研究人員檢測了壓力激素,如腎上腺素、去甲腎上腺素(NE)、皮質(zhì)醇和血清素,對于 PMN 釋放 S100A8/A9 的影響。

最新的實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示,這些壓力激素的添加能夠引起 PMN 迅速釋放 S100A8/A9,進(jìn)而引起休眠癌細(xì)胞的再激活,且 β- 受體阻斷劑能阻斷 NE 介導(dǎo)的 S100A8/A9 釋放效應(yīng)。這說明壓力激素可能通過介導(dǎo) PMN 釋放 S100A8/A9,從而激活休眠癌細(xì)胞 。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證這一發(fā)現(xiàn),研究人員再次針對壓力對休眠癌細(xì)胞的激活效應(yīng)進(jìn)行了體外、體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和臨床調(diào)查。

體外實(shí)驗(yàn)中,研究人員用化療藥物順鉑對小鼠肺癌細(xì)胞、人類肺癌和卵巢癌細(xì)胞進(jìn)行處理,使其進(jìn)入細(xì)胞周期阻滯狀態(tài),以模擬化療導(dǎo)致的癌細(xì)胞休眠,在此基礎(chǔ)上重復(fù)之前的實(shí)驗(yàn),得到了一致的結(jié)果。

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中,研究人員將體內(nèi)含有休眠癌細(xì)胞的小鼠單獨(dú)禁錮在塑料容器中長達(dá) 3 周,以營造壓力情境,這導(dǎo)致了小鼠血液 NE 濃度上升,在此基礎(chǔ)上再給小鼠注射 PMN。結(jié)果顯示,相比于無壓力的小鼠,有壓力的小鼠休眠腫瘤發(fā)生率明顯上升,而 β- 受體阻斷劑能阻斷這一效應(yīng)。

研究還發(fā)現(xiàn),體內(nèi)添加一種對具有選擇性中和活性的藥物他喹莫德(tasquinimod)能夠消除壓力對休眠癌細(xì)胞的激活效應(yīng) 。

臨床調(diào)查中,研究人員還檢測了 80 個接受腫瘤切除手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌病人術(shù)后 3 個月的血清樣本中 S100A8/A9 的濃度,發(fā)現(xiàn)血清中 S100A8/A9 濃度高的病人癌癥復(fù)發(fā)時間明顯更短。

綜上所述,研究人員推測,壓力誘導(dǎo)癌癥復(fù)發(fā)的過程可能是這樣的:壓力激素導(dǎo)致 PMN 迅速釋放 S100A8/A9,S100A8/A9 激活髓過氧化物酶(MPO),MPO 又氧化修飾脂質(zhì),被修飾的脂質(zhì)由 PMN 釋放并上調(diào)休眠癌細(xì)胞的纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)通路(FGFR 通路高表達(dá)與促進(jìn)細(xì)胞分裂、癌癥發(fā)生密切相關(guān)),從而使它們重新激活并形成新的腫瘤病變。

控制壓力是告別 “腫瘤君” 的要點(diǎn) 

研究人員表示,本研究揭示了壓力和 PMN 與癌癥早期復(fù)發(fā)之間的聯(lián)系,并嘗試探究了相關(guān)機(jī)制。同時,研究的結(jié)果也給癌癥治療帶來了新的啟發(fā)和警示:壓力控制是癌癥治療需要注重的因素。

“我們認(rèn)為,對正在接受癌癥治療的病人進(jìn)行壓力激素監(jiān)測可能是十分重要的。”Michela Perego 說。

基于本研究的結(jié)果,Michela Perego 推測,控制壓力激素的水平可能幫助癌癥病人抑制腫瘤的復(fù)發(fā)。但她同時強(qiáng)調(diào),對于人類的癌癥治療方案,得出明確的結(jié)論還需要進(jìn)一步的研究。

除了監(jiān)測癌癥病人的壓力激素之外,本研究還為降低壓力誘導(dǎo)的癌癥復(fù)發(fā)提供了兩種治療用藥新思路。

第一種是使用 β- 受體阻斷劑阻斷壓力激素 NE。事實(shí)上,2015 年的一項(xiàng)臨床調(diào)查已經(jīng)發(fā)現(xiàn),β- 受體阻斷劑的使用能夠降低乳腺癌的復(fù)發(fā)率和致死率,為這一方案的可行性提供了佐證。

第二種則是使用試驗(yàn)抗腫瘤藥物他喹莫德靶向阻斷 S100A8/A9。盡管他喹莫德在三期臨床試驗(yàn)中沒能顯著提高總存活率,但論文作者們?nèi)匀徽J(rèn)為,使用他喹莫德或類似的治療方案,或可有效延緩腫瘤的初期發(fā)展。

當(dāng)然,這項(xiàng)最新研究給我們最大的啟示,就是學(xué)會釋放壓力!!!(手動頭禿)