來(lái)自劍橋大學(xué)、米蘭大學(xué)和谷歌研究中心的研究人員已經(jīng)使用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)來(lái)預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的狀態(tài),尤其是涉及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的蛋白質(zhì)如何在幾微秒內(nèi)完全改變其形狀。

《劍橋大學(xué)》官網(wǎng)1月14日消息

他們發(fā)現(xiàn),當(dāng)β-淀粉樣蛋白(與阿爾茨海默病有關(guān)的一種關(guān)鍵蛋白)的形狀高度紊亂時(shí),實(shí)際上就不太可能粘在一起并形成導(dǎo)致腦細(xì)胞死亡的毒性簇。

發(fā)表在《自然》最新子刊《自然-計(jì)算科學(xué)》(Nature Computational Science)雜志上的研究結(jié)果,可能有助于未來(lái)開(kāi)發(fā)涉及蛋白質(zhì)紊亂疾病的治療方法,如阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease)和帕金森病(Parkinson’s disease)。

研究于1月14日發(fā)表在《Nature Computational Science》雜志上

“我們過(guò)去認(rèn)為蛋白質(zhì)是折疊成明確結(jié)構(gòu)的分子,找出這一過(guò)程是如何發(fā)生的一直是過(guò)去50年的主要研究重點(diǎn),”領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的劍橋大學(xué)錯(cuò)誤折疊疾病中心(Cambridge's Centre for Misfolding Diseases)教授Michele Vendruscolo說(shuō),“然而,我們體內(nèi)約有三分之一的蛋白質(zhì)不會(huì)折疊,而是保持無(wú)序的形狀,就像湯中的面條一樣�！�

我們對(duì)這些無(wú)序蛋白質(zhì)的行為知之甚少,因?yàn)閭鹘y(tǒng)的方法傾向于解決確定靜態(tài)結(jié)構(gòu)的問(wèn)題,而不是確定運(yùn)動(dòng)中的結(jié)構(gòu)。研究人員開(kāi)發(fā)的方法利用了谷歌計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)的能力來(lái)生成大量短軌跡。最常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)在這些“電影”中出現(xiàn)多次,這使得定義無(wú)序蛋白質(zhì)在不同形狀之間跳躍的頻率成為可能。

“通過(guò)計(jì)算這些運(yùn)動(dòng),我們可以預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)的狀態(tài)以及它在這些狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換的速度,”劍橋大學(xué)Yusuf Hamied化學(xué)系的第一作者Thomas L?hr說(shuō)。

研究人員將注意力集中在β-淀粉樣肽上,這是一種與阿爾茨海默病相關(guān)的蛋白質(zhì)片段,它會(huì)在受影響個(gè)體的大腦中聚集形成淀粉樣斑塊。他們發(fā)現(xiàn)β-淀粉樣蛋白在不同的狀態(tài)之間以每秒數(shù)百萬(wàn)次的速度跳躍,在任何特定的狀態(tài)下都不會(huì)停止。這是疾病的標(biāo)志,也是目前為止淀粉樣蛋白被認(rèn)為是“無(wú)藥可治”的主要原因。

“β-淀粉樣蛋白的持續(xù)運(yùn)動(dòng)是很難鎖定靶點(diǎn)的原因之一——這就像你試圖用手抓煙一樣,”Vendruscolo說(shuō)。

然而,通過(guò)研究β-淀粉樣蛋白的一種變體(其中一種氨基酸被氧化修飾),研究人員對(duì)如何使其抵抗聚集有了初步了解。他們發(fā)現(xiàn),氧化后的β-淀粉樣蛋白比未修飾的β-淀粉樣蛋白改變形狀的速度更快,這為解釋氧化后β-淀粉樣蛋白聚集的減少趨勢(shì)提供了理論依據(jù)。

“從化學(xué)的角度來(lái)看,這種修飾是一個(gè)很小的變化。但對(duì)它們之間的狀態(tài)和轉(zhuǎn)換的影響是巨大的,” L?hr說(shuō)。

Vendruscolo說(shuō):“通過(guò)使無(wú)序的蛋白質(zhì)更加無(wú)序,我們可以防止它們以異常的方式自我結(jié)合。”

該方法為研究一類(lèi)具有快速和無(wú)序運(yùn)動(dòng)的蛋白質(zhì)提供了強(qiáng)有力的工具,盡管它們?cè)谏�物學(xué)和醫(yī)學(xué)上很重要,但迄今為止仍然難以捉摸。

參考文獻(xiàn)

Source:University of Cambridge

Following the hops of disordered proteins could lead to future treatments of Alzheimer's disease

Reference:

L?hr, T．, Kohlhoff, K．, Heller, G．T． et al． A kinetic ensemble of the Alzheimer’s Aβ peptide． Nat Comput Sci 1, 71–78 (2021)．

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