前言

免疫療法已經(jīng)成為治療癌癥的一種革命性方法，通過動員免疫系統(tǒng)，特別是T細胞，來控制和殺死腫瘤細胞。腫瘤部位免疫細胞的組成對基于免疫的治療反應有重大影響。TME有三種主要的免疫表型：以免疫細胞缺乏為特征的免疫沙漠腫瘤；免疫排斥性腫瘤，其特征是存在抑制性基質(zhì)，防止T細胞與腫瘤細胞直接接觸；以及可能由于慢性抗原刺激或抑制性受體如CTLA-4和PD-L1存在而導致T細胞耗竭為特征的炎癥腫瘤。

治療性腫瘤疫苗接種的主要目的是增加具有足夠覆蓋面和增強活性的腫瘤特異性T細胞。腫瘤中T細胞的募集和功能由組成TME的各種細胞調(diào)節(jié)，包括基質(zhì)細胞、內(nèi)皮細胞和先天免疫細胞，包括單核細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞、中性粒細胞和自然殺傷細胞。TME的組成可以根據(jù)環(huán)境因素發(fā)揮多效性和截然相反的功能，因此，TME的靶向調(diào)節(jié)必須評估刺激和抑制因素，以實現(xiàn)支持T細胞浸潤和功能的“有利”TME。

基于這些考量，這里提出了一種優(yōu)化腫瘤疫苗的新方法，該方法側重于通過誘導全身先天免疫刺激來增強T細胞免疫，以提高疫苗產(chǎn)生的腫瘤特異性T細胞殺死腫瘤細胞的能力。除了增強淋巴器官中的T細胞外，與疫苗共遞送的佐劑還可以誘導全身先天免疫激活，從而調(diào)節(jié)TME以改善T細胞功能。這種“Vax-Innate”模式可能最適合用于針對具有抑制性TME的晚期轉(zhuǎn)移性癌癥的腫瘤疫苗。

目前腫瘤疫苗的臨床結果

目前的腫瘤疫苗在預防完全腫瘤切除后疾病復發(fā)方面可能非常有效，這可能是由于腫瘤負荷低、T細胞與腫瘤細胞比率高以及TME對T細胞功能的影響很小。

mRNA-4157/V940是一種RNA脂質(zhì)納米顆粒（LNP）疫苗，在切除黑色素瘤患者的IIb期研究中（KEYNOTE-942，NCT03897881），與抗PD1抗體（pembrolizumab）聯(lián)合肌肉注射進行了測試。中期數(shù)據(jù)表明，與單獨接受pembrolizumab的患者相比，聯(lián)合治療將復發(fā)或死亡風險降低了44%。目前尚未確定免疫反應與臨床益處之間的關聯(lián)。Autogene cevumeran是一種脂質(zhì)體mRNA疫苗，在一項切除胰腺導管腺癌患者中進行了I期臨床試驗（NCT04161755），靜脈注射與抗PD-L1抗體（atezolizumab）和化療聯(lián)用，16名患者中有8名出現(xiàn)了新發(fā)免疫反應，無復發(fā)生存期顯著延長。

在這些基于mRNA的臨床試驗之前，在完全手術切除后的6名晚期黑色素瘤患者中進行了基于肽的腫瘤疫苗試驗（NCT01970358）。結果顯示，在25個月的中位隨訪中，四名患者沒有疾病復發(fā)，而另外兩名患者復發(fā)。

腫瘤疫苗也在晚期癌癥患者中進行了測試：在一項針對晚期癌癥（包括MSS-CRC、NSCLC和胃食管腺癌）患者的I/II期臨床試驗（GRANITE，NCT03639714）中，使用黑猩猩腺病毒ChAd68和自擴增mRNA疫苗聯(lián)合nivolumab和ipilimumab進行了測試。結果顯示，治療后誘導了腫瘤特異性T細胞反應，但大多數(shù)患者仍具有進展性疾病。同樣，另一項在I/II期研究中，Autogene cevumeran盡管誘導了循環(huán)中7.3%的特異性CD8+T細胞，但似乎只有少數(shù)晚期實體瘤患者從中受益。

這些數(shù)據(jù)表明，即使通過腫瘤疫苗接種產(chǎn)生的大量T細胞反應也可能不足以在晚期腫瘤環(huán)境中控制疾病。在這個腫瘤階段，可能有幾個限制因素：接種疫苗后產(chǎn)生T細胞反應的時間不足；腫瘤與T細胞的比例太大；以及免疫抑制腫瘤微環(huán)境。因此，治療可能需要額外的策略來改善有效的T細胞反應，并克服可能限制癌癥疫苗成功的抑制性TME。

靜脈注射可提高腫瘤疫苗的抗腫瘤療效 

腫瘤疫苗的一個關鍵和未充分探索的考慮因素是給藥途徑。事實上，免疫途徑會對免疫力和疫苗有效性產(chǎn)生深遠影響。常規(guī)肌肉內(nèi)（IM）或皮下（SC）注射DNA、RNA或肽和佐劑疫苗會導致局部先天免疫激活，促進注射部位附近疫苗引流淋巴結中的T細胞啟動。相比之下，靜脈注射（IV）疫苗可以誘導脾臟（最大的淋巴器官）和其他淋巴結中的T細胞啟動，并提供全身先天刺激。

在小鼠中，與SC給藥相比，靜脈注射合成長肽和聚ICLC可產(chǎn)生高強度的細胞毒性T細胞反應，并提高抗腫瘤療效。同樣，與SC或IM給藥相比，靜脈注射與TLR7/8激動劑偶聯(lián)的自組裝納米粒子肽疫苗（SNP-7/8a）在臨床前腫瘤模型中的療效有所提高。此外，靜脈注射能夠誘導更高頻率的干細胞樣CD8+T細胞，這些細胞通過產(chǎn)生更多的效應細胞對ICI做出反應，促進抗腫瘤療效的提高。有趣的是，SC或IM疫苗產(chǎn)生的終末分化CD8+T細胞也能夠促進腫瘤消退，但需要在同一區(qū)域靜脈給予先天免疫刺激。

重塑TME的策略

在腫瘤疫苗的開發(fā)過程中，特別是在實體瘤中，需要克服的一個重要挑戰(zhàn)是TME中存在可以限制T細胞功能的抑制途徑。

策略1：通過全身疫苗接種調(diào)節(jié)腫瘤相關巨噬細胞和單核細胞

在SNP-7/8a（肽疫苗）或黑猩猩腺病毒ChAdOx（病毒疫苗）臨床前研究中，靜脈注射與SC或IM給藥相比，促進了更優(yōu)的抗腫瘤反應。使用單細胞RNA測序發(fā)現(xiàn)，靜脈注射疫苗改變了腫瘤中的髓系細胞，促炎的Plin2+巨噬細胞群取代了表達免疫抑制基因特征的單核細胞亞群。令人震驚的是，只有靜脈注射疫苗才能引起這種變化；SC給藥對TME沒有影響，也不會促進抗腫瘤療效。由IV注射疫苗介導的抗腫瘤反應是CD8+T細胞依賴性的，需要全身I型干擾素的產(chǎn)生來調(diào)節(jié)TME中的單核細胞/巨噬細胞組成，并上調(diào)與抗原呈遞相關的基因。

策略2：通過免疫調(diào)節(jié)劑靶向樹突狀細胞以促進T細胞功能

有許多先天免疫細胞調(diào)節(jié)劑可以重編程TME中的髓系細胞，以使T細胞具有細胞毒性功能。免疫刺激劑，如I型干擾素、病原體識別受體（PRR）、cGAS-STING和CD40激動劑，可促進髓系細胞的激活，并已被證明在臨床前模型中有效。此外，它們可以與FLT3配體（FLT3L）等生長因子結合，以擴大樹突狀細胞群。對于許多實體瘤，基于疫苗的療法可能需要重塑TME以增強T細胞功能，以獲得最佳的抗腫瘤效果，這可能比目前ICIs的聯(lián)合療法更有優(yōu)勢。最佳策略可能取決于通過伴隨診斷測試對個體患者TME的表征，以確定合適的組合伴侶。

策略3：通過靶向治療抑制巨噬細胞的抑制功能

廣泛靶向所有單核細胞和巨噬細胞的抗體，如抗CSF1R，的嘗試一直沒有成功。選擇性靶向促瘤活性的TAM亞群可能比阻斷所有巨噬細胞更可取。TREM2在TAM和單核細胞來源的巨噬細胞上的表達升高與患者較差的臨床結果有關，因此，阻斷或耗竭TREM2+巨噬細胞通過使腫瘤對抗PD-L1療法敏感可以提高抗腫瘤療效。

調(diào)節(jié)巨噬細胞的另一種策略是阻斷腫瘤衍生的細胞因子，如TGF-β或GDF-15，這些細胞因子會向巨噬細胞發(fā)出信號，使其獲得更多的抑制功能。鑒于TGF-β的多效性功能，使用TGFβ調(diào)節(jié)劑的一個主要挑戰(zhàn)是無意中抑制具有腫瘤抑制活性的內(nèi)源性途徑。最近，GDF-15被確定為可能導致癌癥早期發(fā)展的重要因素，其為調(diào)節(jié)TAM提供了另一個靶點，以改善對免疫治療的反應。

小結

腫瘤疫苗的優(yōu)化可以過調(diào)節(jié)兩個條件來進行：（1）產(chǎn)生具有高規(guī)模、覆蓋面和質(zhì)量的新抗原特異性T細胞，以及（2）重編程TME以誘導樹突狀細胞的激活和抑制性單核細胞/巨噬細胞的調(diào)節(jié)。“Vax-Innate” 模式通過激活先天免疫系統(tǒng)，可以達到這兩個目的，應用于晚期轉(zhuǎn)移性腫瘤。

先天療法調(diào)節(jié)TME的療效很可能在很大程度上取決于腫瘤本身的成分。腫瘤是高度異質(zhì)性的，不同癌癥的腫瘤細胞組成不同，并受癌癥病理起源、腫瘤進展和可能改變TME的先前治療方案的影響。因此，在設計基于免疫的療法時，考慮免疫景觀至關重要�？臻g基因組學和顯微鏡的技術進步可用于對患者獨特的TME進行個性化篩查，以確定哪些患者受益于以調(diào)節(jié)其TME為重點的治療策略，從而提高疫苗介導的T細胞免疫力。

參考文獻：

1.Vax-Innate:improving therapeutic cancer vaccines by modulating T cells and the tumourmicroenvironment. Nat Rev Immunol.2024 Oct 21.

       原文標題 : Vax-Innate：激活先天免疫優(yōu)化腫瘤疫苗