前言

腫瘤和免疫細胞的代謝重編程之間的影響是腫瘤免疫應答公認的的決定因素之一。越來越多的證據(jù)表明，腫瘤代謝不僅在維持腫瘤發(fā)生和生存中起著關鍵作用，而且還可以通過釋放代謝產(chǎn)物來影響免疫分子（如乳酸、PGE2、精氨酸等）。實際上，腫瘤和免疫細胞之間的這種能量相互作用導致了腫瘤生態(tài)系統(tǒng)中的代謝競爭，限制了營養(yǎng)的有效供給，并導致微環(huán)境酸中毒，從而阻礙了免疫細胞的功能。更有趣的是，在維持體內(nèi)各種類型免疫細胞穩(wěn)態(tài)的過程中，代謝重編程也是必不可少的。目前，越來越多的研究指出，免疫細胞在增殖、分化和執(zhí)行效應器功能的過程中會發(fā)生代謝重編程，這對免疫應答至關重要。因此，了解腫瘤細胞和免疫細胞的代謝重編程如何調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應，可以使我們在抗腫瘤免疫治療中尋找到靶向代謝途徑的治療手段。

腫瘤細胞代謝

能量代謝重編程通過調(diào)節(jié)能量代謝促進細胞快速生長和增殖，被認為是腫瘤細胞的獨特標志。由于腫瘤是一種異質(zhì)性疾病，其細胞和結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性使其具有復雜的代謝模式。

事實上，腫瘤細胞主要利用糖酵解途徑快速提供ATP供自身生長，也通過磷酸戊糖途徑（PPP）和絲氨酸代謝途徑為細胞復制提供生物大分子。即使在充足的氧氣條件下，腫瘤細胞仍優(yōu)先利用糖酵解產(chǎn)生ATP，這是眾所周知的有氧糖酵解（Warburg效應）。

同時，腫瘤細胞不僅會分解葡萄糖提供ATP，還會利用谷氨酰胺、絲氨酸、精氨酸、脂肪酸和脂類物質(zhì)促進自身增殖。有趣的是，腫瘤細胞會根據(jù)外界營養(yǎng)物質(zhì)的濃度和不同的應激條件，選擇不同的代謝方式產(chǎn)生供自身使用的ATP和生物大分子。

例如，在葡萄糖或谷氨酰胺等營養(yǎng)缺乏的應激條件下，腫瘤細胞通過調(diào)節(jié)PHGDH、PSAT1等代謝酶的表達，激活癌基因c－Myc，支持腫瘤細胞的生存，PSPH和絲氨酸合成途徑中的其他代謝酶，增強絲氨酸的從頭合成并維持氧化還原穩(wěn)態(tài)。此外，在缺氧或營養(yǎng)不足的應激條件下，腫瘤細胞通過攝取最小的雙碳脂肪酸（如乙酰乙酸）產(chǎn)生乙酰輔酶A，為自身生存提供能量，并通過生物大分子（如脂肪酸）促進自身生存。同樣，腫瘤細胞還通過酮體分解產(chǎn)生的代謝物可以進入TCA（三羧酸）循環(huán)，為細胞生存提供ATP。因此，腫瘤細胞的代謝模式是復雜多變的，它會根據(jù)不同的環(huán)境選擇適合自身生存的最佳代謝模式。

免疫細胞代謝

免疫系統(tǒng)包含多種免疫細胞，如巨噬細胞、中性粒細胞、單核細胞、嗜酸性粒細胞、嗜堿性粒細胞、淋巴細胞和自然殺傷細胞。當身體處于穩(wěn)定狀態(tài)時，這些細胞處于靜止狀態(tài)，當身體受到感染、炎癥或其他外部物質(zhì)的刺激時，這些細胞會迅速被激活并作出反應。

有趣的是，類似腫瘤細胞的復雜代謝模式也存在于免疫細胞中。最近的研究表明，在靜息狀態(tài)和激活狀態(tài)下，免疫細胞的能量消耗存在顯著差異。例如，幼稚T細胞的新陳代謝基本上是靜態(tài)的，顯示出零增殖，因此只需要維持最基本的營養(yǎng)素攝入、最小的糖酵解速率和最小的生物合成。ATP主要由氧化磷酸化（OXPHOS）產(chǎn)生。一旦被外部刺激激活進入效應T細胞（Teff），它就表現(xiàn)為代謝激活狀態(tài)，增加營養(yǎng)吸收，增加糖酵解速率，蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核苷酸的合成積累。同時，線粒體耗氧量降低，最終T細胞獲得生長增殖能力，產(chǎn)生子代細胞，發(fā)揮殺傷作用。

此外，活化的中性粒細胞、M1巨噬細胞、iNOS表達的樹突狀細胞（DC）主要依靠糖酵解提供能量。調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）、M2巨噬細胞主要依靠脂肪酸氧化（FAO）產(chǎn)生的氧化磷酸化來提供能量。不同的代謝模式也影響不同免疫細胞亞群的分化。

腫瘤細胞與免疫細胞之間的營養(yǎng)競爭

代謝轉(zhuǎn)換不是癌細胞獨有的，也是其他快速增殖細胞的特征，如活化T細胞、Treg細胞、中性粒細胞等。葡萄糖是腫瘤細胞吸收和消耗最多、依賴性最強的營養(yǎng)物質(zhì)，也是免疫細胞活化、分化和功能所必需的重要能量物質(zhì)。

研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤可通過競爭性攝取葡萄糖抑制腫瘤浸潤T細胞的功能，即使有足夠的腫瘤抗原供T細胞識別。此外，腫瘤細胞的糖酵解活性可能會限制TIL細胞的葡萄糖消耗，從而導致T細胞衰竭和免疫逃逸。

雖然腫瘤微環(huán)境下葡萄糖的競爭性攝取是T細胞功能受損的原因，但氨基酸、谷氨酰胺、脂肪酸和其他代謝物或生長因子以及細胞表面相應轉(zhuǎn)運體的表達同樣是影響免疫細胞功能的重要因素。此外，高水平的乳酸和低pH值、缺氧和高水平的ROS在TME中同樣普遍存在，最終導致腫瘤進展和免疫逃逸。因此，靶向腫瘤中的這些代謝途徑可能是克服腫瘤和免疫系統(tǒng)之間代謝競爭的有害影響，增強腫瘤免疫原性的一種有希望的策略。

腫瘤代謝產(chǎn)物對腫瘤免疫的影響

除了營養(yǎng)消耗外，腫瘤細胞產(chǎn)生的代謝物也會對微環(huán)境中的免疫細胞產(chǎn)生深遠影響。

乳酸

腫瘤的異常糖酵解是指腫瘤細胞即使在氧氣充足的情況下，也會消耗大量的葡萄糖并產(chǎn)生大量的乳酸，相應的OXPHOS生成率較低。乳酸在細胞中積累，然后通過激活細胞膜上的單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白（MCT），特別是單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白4（MCT4）輸出到細胞外環(huán)境，最終形成酸性TME。TME的低pH值已被證明有利于選擇更具侵襲性的腫瘤細胞，并抑制腫瘤免疫以促進腫瘤進展。

此外，最近的臨床研究發(fā)現(xiàn)，隨著患者腫瘤負荷的增加，血清乳酸水平顯著升高。實際上，腫瘤細胞產(chǎn)生的乳酸可能通過促進IL－23和IL－17介導的炎癥而促進腫瘤的發(fā)生。除了調(diào)節(jié)免疫反應外，腫瘤相關成纖維細胞（CAF）產(chǎn)生的乳酸也可以被腫瘤細胞用作替代營養(yǎng)源。

乳酸還會影響NK細胞的功能，進而損害IFN－γ的分泌。機制研究表明，NK細胞過量攝入病理濃度的乳酸可引起細胞內(nèi)酸化，抑制活化T細胞核因子（NFAT）信號的上調(diào)，導致NFAT調(diào)節(jié)的IFN－γ產(chǎn)生減少，促進細胞凋亡。

谷氨酰胺

谷氨酰胺代謝作為一個整體是腫瘤細胞代謝的關鍵因素。谷氨酰胺對核苷酸合成、氨基酸生成、氧化還原平衡、糖基化、細胞外基質(zhì)生成、自噬和表觀遺傳學非常重要。研究表明谷氨酰胺在正常細胞和癌細胞的生長中起著重要作用。在營養(yǎng)缺乏的情況下，癌細胞可以通過分解大分子獲得谷氨酰胺。

除了腫瘤細胞外，谷氨酰胺在免疫細胞中有很高的利用率，以支持細胞命運決定和免疫反應，如淋巴細胞、巨噬細胞和中性粒細胞，缺乏谷氨酰胺可抑制T細胞增殖和細胞因子的產(chǎn)生。此外，谷氨酰胺代謝在激活免疫細胞和調(diào)節(jié)CD4＋T細胞向炎癥亞型轉(zhuǎn)化中起著重要作用。

谷氨酰胺在巨噬細胞和中性粒細胞中有很高的利用率，隨著谷氨酰胺利用率的增加，免疫細胞凋亡率明顯降低。通過阻斷腫瘤細胞內(nèi)的谷氨酰胺途徑，增加腫瘤微環(huán)境中氨基酸的含量，可以增強免疫細胞的殺傷作用。這提示以谷氨酰胺代謝為靶點可能成為治療癌癥的新方法。

PGE2

花生四烯酸是一類重要的二十碳五烯酸，與腫瘤細胞必需脂肪酸有關，是合成前列腺素的重要底物。PGE2是細胞內(nèi)重要的細胞生長調(diào)節(jié)因子，也是炎癥反應中一種高度活躍的炎癥介質(zhì)，也可以作為免疫抑制因子參與免疫反應。腫瘤相關成纖維細胞衍生的PGE2或其他來源的PGE2可通過刺激血管生成、細胞侵襲和轉(zhuǎn)移誘導腫瘤細胞侵襲并參與腫瘤進展，并通過多種信號途徑抑制細胞凋亡以促進細胞存活。

此外，PGE2還可以通過自分泌和旁分泌的方式影響微環(huán)境中的其他細胞，破壞免疫反應。例如，PGE2通過抑制Th1分化、B細胞功能、T細胞活化和過敏反應來抑制免疫反應，此外，PGE2還可以對自然免疫細胞，如中性粒細胞、單核細胞和自然殺傷細胞發(fā)揮抗炎作用。更重要的是，腫瘤細胞分泌的PGE2的積累可以將具有抑瘤作用的M1巨噬細胞轉(zhuǎn)化為促進癌癥的M2巨噬細胞。腫瘤細胞分泌的PGE2也能刺激髓系細胞分泌促癌因子CXCL1、IL－6和粒細胞集落刺激因子（G－CSF），抑制脂多糖（LPS）刺激的髓系細胞分泌TNF－α和IL－12，抑制I型干擾素依賴的天然免疫細胞的活化，并抑制T細胞靶向腫瘤抗原，從而達到免疫逃逸和腫瘤發(fā)生的目的。

精氨酸

大多數(shù)腫瘤細胞缺乏ASS1（精氨琥珀酸合成酶1），這是一種產(chǎn)生精氨酸的關鍵酶，因此會導致細胞內(nèi)精氨酸合成能力的喪失。在這種情況下，腫瘤細胞會利用外源性精氨酸來彌補精氨酸的缺乏所造成的細胞內(nèi)關鍵代謝酶的缺乏。有趣的是，精氨酸代謝在T細胞活化和調(diào)節(jié)免疫反應中也起著至關重要的作用。

在細胞內(nèi)，精氨酸主要通過精氨酸酶（ARG）和一氧化氮合酶（NOS）的反應生成尿素、L－鳥氨酸和一氧化氮。研究報告，在TME中積聚表達ARG1的免疫調(diào)節(jié)細胞，包括M2樣腫瘤相關巨噬細胞（TAM）、耐受性DC和Treg細胞，可能通過降解精氨酸抑制抗腫瘤免疫，從而限制T細胞對這種氨基酸的利用。

更重要的是，有研究指出，腫瘤細胞在腫瘤微環(huán)境中吸收的精氨酸主要由髓系細胞提供（巨噬細胞、單核細胞、髓系抑制細胞、中性粒細胞等）。這意味著腫瘤細胞會消耗TME中大量的精氨酸，從而導致TME中精氨酸的缺乏，因此抗腫瘤免疫細胞的激活必然受到抑制。因此，補充精氨酸和防止精氨酸在TME中降解是重新激活T細胞介導和NK細胞介導免疫應答的非常具有吸引力的策略。

色氨酸

色氨酸是生物體進行蛋白質(zhì)合成和其他生命代謝活動所必需的氨基酸。實際上，色氨酸降解主要是由兩種不同的雙加氧酶：IDO1（吲哚胺－2，3－雙加氧酶）和TDO2（色氨酸－2，3－雙加氧酶）將色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿酸。這些色氨酸降解酶在腫瘤細胞中的高水平表達可促進腫瘤進展，并與胃腺癌患者的不良預后相關。

由于T細胞的活化對周圍環(huán)境中色氨酸的濃度極為敏感，微環(huán)境中的色氨酸被腫瘤細胞大量代謝利用，從而導致色氨酸的缺乏，會引發(fā)T細胞凋亡。IDO1抑制劑已被證明可以減輕TME中的免疫抑制，并在臨床前模型中促進腫瘤特異性T細胞的活化。IDO1抑制劑聯(lián)合免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療黑色素瘤的療效正在評估中。

脂肪酸

腫瘤細胞通常具有增加的從頭脂肪酸合成速率，以將能量生產(chǎn)轉(zhuǎn)移到合成代謝途徑，從而產(chǎn)生質(zhì)膜磷脂和信號分子。同時，脂肪酸合成為免疫細胞增殖提供了細胞膜和其他關鍵的脂質(zhì)細胞結(jié)構(gòu)，也是炎癥巨噬細胞分化和功能所必需的。

此外，脂質(zhì)代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸、長鏈脂肪酸、膽固醇等）在腫瘤浸潤的髓系細胞（包括MDSCs、DCs和TAM）中的異常積聚，已被證明通過代謝重編程使這些免疫細胞向免疫抑制和抗炎表型傾斜。因此，許多學者認為脂肪酸對免疫細胞的調(diào)節(jié)機制不是改變細胞膜的組成或成為炎癥介質(zhì)，而是脂肪酸直接參與細胞內(nèi)的信號傳遞。

膽固醇

膽固醇是細胞膜表面的重要組成部分�？焖僭鲋车募毎�需要更多的膜結(jié)構(gòu)和更多的膽固醇合成。腫瘤細胞中膽固醇的高表達可以保護腫瘤細胞免受免疫監(jiān)視并抵抗藥物治療。腫瘤細胞引起的高膽固醇可促進T細胞抑制性免疫檢查點的表達，從而使其失去抗腫瘤作用。更重要的是，研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞中膽固醇濃度遠高于免疫細胞，免疫細胞中膽固醇濃度越高，PD－1、LAG－3、TIM－3等免疫檢測點的表達越高，同樣，免疫細胞也容易發(fā)生凋亡，細胞毒性和增殖能力越低。事實上，高膽固醇會破壞T細胞的脂質(zhì)代謝網(wǎng)絡，從而抑制免疫功能。

代謝酶對腫瘤免疫的影響

臨床研究的結(jié)果顯示，人類腫瘤中的有氧糖酵解活性與宿主抗腫瘤免疫反應和抗腫瘤免疫治療的治療結(jié)果呈負相關。例如，糖酵解途徑中的三種限速酶，包括己糖激酶2（HK2）、磷酸果糖激酶1（PFK1）和丙酮酸激酶M2（PKM2），作為肝癌的標志，通過多種機制調(diào)節(jié)免疫逃逸，如AMPK、PI3K／Akt、HIF－1α、c－Myc和肝細胞癌中的非編碼RNA。

除了糖酵解酶外，膽固醇代謝和轉(zhuǎn)運酶對免疫細胞的功能、產(chǎn)生和活性也有重要影響。研究發(fā)現(xiàn)，T細胞代謝途徑中的膽固醇酯酶ACAT1是一個很好的調(diào)節(jié)靶點。抑制ACAT1的活性可以大大提高CD8＋T細胞的抗腫瘤功能。

此外，細胞外核苷酸酶CD39和CD73能顯著上調(diào)腫瘤細胞外腺苷含量，導致免疫耐受，進而導致腫瘤生長失控。

代謝信號通路對腫瘤免疫的影響

mTOR信號通路

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一種從酵母到哺乳動物高度保守的絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶，在調(diào)節(jié)細胞生長和代謝中發(fā)揮重要作用。mTOR有兩種不同的結(jié)構(gòu)和功能：mTOR復合體1（mTORC1）和mTOR復合體2（mTORC2）。mTORC1可以促進蛋白質(zhì)和核酸合成等合成代謝，抑制自噬等分解代謝，mTORC2可參與谷氨酰胺代謝，通過激活AGC激酶調(diào)節(jié)其細胞表面轉(zhuǎn)運體來增加谷氨酰胺的攝取。

腫瘤細胞的mTOR信號通路通過影響腫瘤免疫促進腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。例如，mTORC1能促進PD－L1的表達，抑制Treg細胞、NK細胞和T細胞的浸潤，從而使腫瘤細胞逃避免疫細胞的殺傷。對黑色素瘤的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細胞分泌抑制性細胞因子，減少T細胞向腫瘤微環(huán)境的浸潤，使腫瘤細胞在mTORC2誘導的AKT活化后對免疫檢查點抑制劑產(chǎn)生抵抗。

AMPK信號通路

AMPK是調(diào)節(jié)細胞能量穩(wěn)態(tài)的關鍵分子，這種激酶的激活是對細胞內(nèi)ATP消耗的應激反應，如低血糖、缺氧、缺血和熱休克。AMPK負調(diào)控ATP消耗生物合成過程，包括糖異生、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)合成。有趣的是，AMPK激活與免疫信號通路協(xié)同調(diào)節(jié)細胞免疫，并控制能量代謝，從而影響免疫細胞的激活。

有令人信服的證據(jù)表明，AMPK激活通過抑制促炎信號通路來阻止炎癥反應。例如，在巨噬細胞中，AMPK的激活促進了M1促炎巨噬細胞向M2抗炎表型的極化。此外，AMPK激活調(diào)節(jié)巨噬細胞中抗炎細胞因子的信號傳導，例如，增強IL－10誘導的對LPS刺激的細胞因子產(chǎn)生的抑制。

此外，AMPK的激活通過調(diào)節(jié)T淋巴細胞的能量代謝，在T淋巴細胞的分化和功能中起重要作用。這些結(jié)果清楚地表明AMPK信號在控制能量代謝和免疫反應之間的平衡。

腺苷信號通路

腫瘤微環(huán)境中積累的腺苷通過與細胞表面腺苷2A受體（A2AR）結(jié)合，抑制多種免疫細胞（包括細胞毒性T細胞和自然殺傷細胞）的抗腫瘤功能。外核苷酸酶CD39和CD73是細胞表面分子，分別通過將ATP分解為AMP和將AMP分解為腺苷來控制腺苷的產(chǎn)生。Treg細胞可表達CD39，并通過腺苷－A2AR信號軸參與TME的免疫抑制。靶向CD39和CD73以抑制腺苷的產(chǎn)生是增強抗腫瘤免疫的一個非常有吸引力的策略。

小結(jié)

顯然，靶向腫瘤和／或免疫細胞的代謝重編程可與抗腫瘤免疫產(chǎn)生協(xié)同作用。了解和利用腫瘤細胞和免疫細胞中的代謝串擾，有可能提高免疫治療通常獲得的低應答率。盡管各種代謝藥物和免疫療法的聯(lián)合應用已經(jīng)在臨床試驗中得到應用，但要充分發(fā)揮聯(lián)合療法的治療潛力，必須努力更好地了解腫瘤免疫逃避的代謝機制和免疫細胞的代謝需求。

值得注意的是，腫瘤細胞的代謝程序不僅影響免疫細胞的抗原提呈和識別，而且免疫細胞的代謝程序也會影響其功能，最終導致腫瘤免疫功能的改變。因此，代謝干預不僅可以改善免疫細胞對腫瘤的反應，而且可以增加腫瘤的免疫原性，從而擴大可以用免疫療法有效治療的癌癥的范圍。

參考文獻：

1．The cancer metabolic reprogramming and immune response． Mol Cancer． 2021Feb 5；20（1）：28．