前言

免疫系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)依賴于兩個主要組成部分：先天性和適應性免疫應答，這兩種免疫應答受一系列細胞因子的調節(jié)。細胞因子受體γ鏈（γc）家族是研究最廣泛的細胞因子之一，包括IL－2、IL－4、IL－7、IL－9、IL－15和IL－21。這組細胞因子顯示出廣泛的多效性作用，調節(jié)先天性和適應性免疫系統(tǒng)，共同促進各種免疫細胞群的發(fā)展，調節(jié)細胞分化，并根據細胞環(huán)境促進生存或誘導凋亡。

IL－2是第一個被發(fā)現(xiàn)在T細胞發(fā)育和擴增中起重要作用的家族成員，IL－15與IL－2具有許多共同的生物學活性，包括刺激T細胞和NK細胞的增殖和活化、誘導B細胞免疫球蛋白合成和支持細胞毒性效應細胞分化。盡管有這些相似之處，IL－2和IL－15在體內也顯示出不同的功能，特別是在適應性免疫反應中。例如，調節(jié)性T細胞（Treg）的發(fā)育和維持需要IL－2，而IL－2與活化誘導的細胞死亡（AICD）密切相關。相比之下，IL－15是支持自然殺傷（NK）細胞和記憶CD8＋T細胞持久性的主要力量，而其對Treg細胞的確切作用仍有爭議。它不介導AICD，而是抑制IL－2誘導的AICD�；�于IL－2和IL－15在體內擴增和激活效應淋巴細胞的能力，它們的治療潛力正在不斷被開發(fā)。同時，在協(xié)同免疫增強的聯(lián)合策略中它們的作用也越來越受到關注。IL－2和IL－15的生物學特性

IL－2和IL－15是I型四α螺旋束細胞因子，屬于γ受體細胞因子家族。這組細胞因子共享相同的受體亞單位γc，并表現(xiàn)出調節(jié)先天性和適應性免疫應答的多效性作用。

IL－2是這個家族中第一個被鑒定的細胞因子，它最初是從活化的人類T細胞培養(yǎng)上清中發(fā)現(xiàn)的，是一種介導T細胞增殖的可溶性因子。IL－2也是FDA批準用于癌癥治療的第一種細胞因子。雖然在抗原刺激下主要由CD4＋和CD8＋T細胞分泌，但活化的樹突狀細胞（DC）、肥大細胞和NKT細胞也產生少量的IL－2。

IL－15也與IL－2具有某些類似的功能，包括刺激活化的T細胞增殖、產生細胞毒性效應T細胞以及激活和維持NK細胞。它們還促進B細胞誘導免疫球蛋白合成和調節(jié)淋巴穩(wěn)態(tài)。然而，與IL－2不同，IL－15 mRNA在各種組織中均有表達，包括造血細胞和非造血細胞，如角質形成細胞、神經細胞、基質細胞和成纖維細胞。與廣泛的IL－15 mRNA表達不同，成熟的IL－15蛋白產生主要局限于DC和單核細胞／巨噬細胞。

IL－2和IL－15的受體都是異源三聚體，除了細胞因子受體亞單位γc（也稱為IL－2Rγ或CD132）外；它們也共享β亞單位，這里稱為IL－2／15Rβ（也稱為CD122）。IL－2和IL－15的第三個也是獨特的受體亞單位分別是IL－2Rα和IL－15Rα。

除細胞表面表達外，IL－2Rα還以可溶性形式（sIL－2R）存在于某些疾病中，包括炎癥性疾病、移植排斥反應和大多數惡性疾病。血清sIL－2R水平升高與疾病進展和預后相關。

IL－15Rα作為IL－15受體復合物的獨特組分，主要在單核細胞和樹突狀細胞上表達。與其他γc家族細胞因子不同的是，IL－15作為細胞因子首先與IL－15Rα表達細胞結合，然后，IL－15／IL－15Rα復合物遞呈給激活的T細胞或NK細胞上的IL－2／15Rβ和γc，形成高親和力免疫突觸，其誘導信號與IL－2R相似。

由于共享受體亞單位（IL－2／15 Rβγ），IL－2和IL－15觸發(fā)幾個類似的下游信號通路，包括Janus激酶（JAKs）信號轉導蛋白和轉錄激活蛋白（STATs），JAK1與IL－2／15Rβ相互作用，JAK3與γc相互作用。

IL－2和IL－15的單藥及融合蛋白

重組IL－2首先作為一種有效的腫瘤免疫治療方法，被FDA批準用于轉移性腎細胞癌和晚期黑色素瘤患者。然而，嚴重的不良反應和免疫抑制Treg細胞的優(yōu)先擴增限制了重組IL－2在癌癥治療中的應用。          

人們做了各種努力來降低毒性和防止Treg細胞的靶向效應。例如，一種IL－2超因子，也稱為“super－2”，被設計成與IL－2Rβγ的結合親和力增強，這使得它能夠不受IL－2Rα表達的影響而發(fā)揮作用。與野生型IL－2相比，超因子誘導細胞毒性T細胞表達增強，但誘導Treg細胞表達減少。

一些新開發(fā)的包含IL－2和IL－2Rα的融合蛋白，如ALKS 4230，可以選擇性地激活帶有中間受體的效應細胞，在小鼠腫瘤模型中表現(xiàn)出優(yōu)越的腫瘤控制效果和較低的毒性。

THOR－707是Synthorx公司產品，通過向宿主細胞轉入非天然氨基酸，在該位點實現(xiàn)定點PEG偶聯(lián)，和IL－2Rα低親和力，但是和IL－2Rβγ有接近天然的親和力，選擇性激活CD8＋T細胞，不激活Treg。

Cergutuzumab amunaleukin（CEA－IL2V，RG7813）是靶向癌胚抗原（CEA）的特異性抗體與IL－2的融合蛋白，目前正在與阿替唑珠單抗（NCT02350673）聯(lián)合進行臨床試驗研究。

RO7284755是一種與抗PD－1抗體融合的IL－2變體 ，目前正在進行一項I／II期安全性和抗腫瘤活性研究（NCT04303858）。

NKTR－214（也被稱為Bempegaldesleukin）是第二代的IL－2工程化合物，已經被廣泛研究并進行了多項臨床試驗。這種修飾的細胞因子的六條可釋放的PEG鏈可以掩蓋與IL－2Rα相互作用的IL－2區(qū)域，從而介導效應細胞的偏向激活。在第一個人類I期臨床研究（NCT02869295）中，NKTR－214在晚期實體瘤患者中表現(xiàn)出良好的耐受性和顯著的臨床活性。

ALT－803是另一種包含IL－15突變體（IL－15N72D）和IL－15RαSu／Fc的二聚體蛋白，已被證明在小鼠模型中具有優(yōu)異的抗腫瘤活性。在第一個人類I期試驗（NCT01885897）中，ALT－803治療具有良好的耐受性，19％的血液惡性腫瘤患者觀察到臨床反應。最近進行了另一個劑量遞增I期試驗，評估ALT－803聯(lián)合nivolumab治療晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的安全性和有效性（NCT02523469）；未記錄劑量限制性毒性，21名患者中有6名獲得客觀響應。正在進行第二階段患者的連續(xù)招募。

BJ－001是由博際生物自主研發(fā)并擁有全球專利的世界首個腫瘤靶向性IL－15融合蛋白。其設計不僅克服了重組IL－15半衰期短的缺點，更重要的是通過其結構域中的腫瘤靶向分子使其在αvβ3，αvβ5和αvβ6整合素高表達的腫瘤中富集，從而具有降低系統(tǒng)毒性，增強療效的潛力。

ImmunityBio的N－803是一種新型IL－15超級激動劑復合物。與體內天然的非復合IL－15相比，N－803具有改善的藥代動力學特性，以及在淋巴組織中更長的持久性和增強的抗腫瘤活性。目前，N－803正在臨床試驗中治療NMIBC成人患者。此前，N－803曾獲得FDA授予的快速通道資格。

為了進一步增強IL－15的治療指數，已經開發(fā)了幾種抗體融合蛋白，它們是靶向腫瘤相關抗原的抗體，以特異性地將IL－15定向到TME，或者改善ADCC。抗CD20或抗GD2抗體的融合在小鼠模型中大大增強了其抗腫瘤效力。

Sushi－IL15－Apo是一種與poliprotein a－I偶聯(lián)以定向腫瘤細胞上SR－BI的三聯(lián)重組蛋白，其臨床前研究顯示，這種嵌合蛋白對腫瘤的ADCC活性得到改善。

最近，一組研究人員使用一種新的計算策略設計了一種IL－2的模擬物，稱為neoleukin－2／15（Neo－2／15）。重組蛋白能與IL2－Rβγ結合，但缺乏與IL－2Rα或IL－15Rα的結合位點，導致細胞毒性CD8＋T細胞優(yōu)先擴增。當用于小鼠癌癥模型時，無論是作為單一療法還是與過繼細胞療法聯(lián)合使用，Neo－2／15都顯示出強大的腫瘤控制能力，而只有輕微的免疫原性和毒性。

IL－2和IL－15的聯(lián)合免疫療法

即使隨著IL－2和IL－15改良制劑的發(fā)展，單藥治療的臨床總有效率仍然較低，因此更多的工作集中在探索與其他治療藥物的協(xié)同作用上。免疫檢查點抑制劑（ICIs），特別是PD－1／PD－L1阻斷劑，在過去的十年里，已經徹底改變了癌癥免疫治療的方法。多項研究表明，IL－2聯(lián)合抗PD－1／PD－L1抗體治療可顯著增強小鼠模型中的CD8＋T細胞反應。

PIVOT－02是一項劑量遞增研究，評估晚期實體瘤患者NKTR－214加Nivolumab的耐受性和免疫活性（NCT02983045），無論基線PD－L1狀態(tài)如何，聯(lián)合用藥的耐受性良好，并顯示出令人鼓舞的臨床療效。目前，正在臨床試驗中評估ICIs與IL－2或IL－15聯(lián)合應用的幾種治療策略的安全性和有效性（表1和表2），其中一些試驗已顯示出有希望的初步結果。

另外，IL－2已廣泛用于過繼轉移的CAR－T細胞或ACT的TIL的體外擴增和體內持久性。然而，由于其獨特的作用，激活NK細胞和CD8＋T細胞而不誘導Treg細胞，IL－15可能優(yōu)于IL－2。細胞因子和ACT的組合目前正在多種癌癥類型的多個臨床試驗中進行評估，包括不同劑量的IL－2（NCT02414945，NCT04052334）或使用IL－15和IL－2作為NK細胞輸注的佐劑（NCT03669172，NCT03213964）。

除上述聯(lián)合方案外，還設計了使用臨床批準的抗腫瘤藥物與IL－2或IL－15協(xié)同作用的其他方法，包括增強ADCC的藥物，如rituximab（NCT 02384954）或alemtuzumab（NCT 02689453），聯(lián)合卡介苗膀胱內注射治療膀胱癌（NCT02138734，NCT0302825），或聯(lián)合立體定向放射治療（SBRT）（NCT0236954，NCT01884961）。

展望

以IL－2或IL－15為基礎的細胞因子治療具有擴增和激活效應T細胞和NK細胞的能力，為傳統(tǒng)癌癥治療后的患者提供了替代性的免疫治療選擇。我們對IL－2和IL－15及其受體系統(tǒng)生物學的新知識有助于制定合理的策略來改善其臨床應用，改良的細胞因子，如超抗原、免疫細胞因子，甚至是通過計算機方法從頭構建的模擬蛋白，目前正在進行評估；其中一些已經在臨床前和臨床環(huán)境中表現(xiàn)出令人鼓舞的反應。

優(yōu)化IL－2和IL－15治療用途的另一個大規(guī)模研究方法是聯(lián)合治療，采用細胞因子療法與其他抗腫瘤藥物（如ICIs、腫瘤靶向單克隆抗體和BCG）聯(lián)合，并輔以化療或放療，或作為過繼細胞療法的輔助劑。隨著多項相關臨床試驗的開展，這些潛在協(xié)同作用的結果令人期待，這無疑將為今后的臨床實踐提供更多的見解。

參考文獻：

1．Immunomodulatory Effects of IL－2 and IL－15； Implications for Cancer Immunotherapy． Cancers （Basel）． 2020 Nov 30；12（12）：3586．