前言

目前，已有多個腫瘤領(lǐng)域的臨床終點被用于尋求監(jiān)管部門的批準(zhǔn)，包括總生存期（OS）、無進展生存期（PFS）和客觀響應(yīng)率（ORR）。與五年生存期、一年生存期、完全緩解期（CR）和緩解持續(xù)時間（DoR）一起，這些都屬于傳統(tǒng)上用于腫瘤臨床試驗的終點，并且被認為具有確定的價值。

基于OS獲益批準(zhǔn)的產(chǎn)品包括用于結(jié)直腸癌的encorafenib和用于膀胱癌的avelumab�；�于PFS獲益批準(zhǔn)的治療方法包括治療轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌的ramucirumab和治療胃腸道間質(zhì)瘤的ripretinib；基于ORR批準(zhǔn)的包括sacituzumab治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌和selpercatinib治療非小細胞肺癌。

近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的進步，新藥物在縮小腫瘤大小和延緩腫瘤生長方面取得了顯著進步，這使得它們傾向使用更多演化的替代終點，以支持傳統(tǒng)的和加速的腫瘤藥物批準(zhǔn)。對2016年至2020年間結(jié)直腸癌、多發(fā)性骨髓瘤、非小細胞肺癌、尿路上皮癌和前列腺癌臨床試驗的傳統(tǒng)終點和替代終點的分析表明，最常見的替代主要終點是病理完全應(yīng)答（pCR）、復(fù)發(fā)率（RR）、無病生存期（DFS），實體瘤的無事件生存期（EFS）和疾病控制率（DCR），多發(fā)性骨髓瘤的微小殘留病灶（MRD）。兩個最廣泛使用的替代終點，DCR和RR，多用于轉(zhuǎn)移性疾病的一二線治療，而pCR和DFS是佐劑／新佐劑研究中最常用的主要終點。

盡管不斷發(fā)展的臨床終點已被用于監(jiān)管部門的批準(zhǔn)，但支付方之間仍然存在相互矛盾的意見。Apalutamide獲得了基于替代終點的批準(zhǔn)，但HTA的評估表明，支付方對此類替代終點的接受程度有限。而pembrolizumab把pCR數(shù)據(jù)作為主要終點，而OS和EFS數(shù)據(jù)不成熟（臨床試驗中未達到有效期）時，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）一致決定推遲FDA對這些適應(yīng)癥中pembrolizumab的批準(zhǔn)。

當(dāng)強有力的研究數(shù)據(jù)表明這些變化可以預(yù)測臨床結(jié)果時，替代終點可能是最有用的。它使所有利益相關(guān)者能夠有效地評估藥物的益處，同時確保向需要藥物的患者迅速提供治療。這些終點應(yīng)該持續(xù)監(jiān)測，以了解它們在治療中是如何演變的，以及在適當(dāng)?shù)那闆r下考慮新的演化替代終點以允許快速批準(zhǔn)藥物。

腫瘤學(xué)臨床終點的定義

癌癥護理的重大進展源于預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)、藥物治療和其他治療方式的進展。為了衡量這些改善，腫瘤領(lǐng)域臨床試驗可以選擇一些不同的主要和／或次要終點來衡量治療的益處�！敖饦�(biāo)準(zhǔn)”傳統(tǒng)上是中位總生存期，越來越多的人也接受其他傳統(tǒng)使用的終點，包括PFS和ORR。

隨著個體壽命的延長和生存期的延長，藥物可能無法改善這些常用的終點。傳統(tǒng)的終點往往需要大量的樣本和漫長的評估時間，這可能會扼殺創(chuàng)新和限制新療法的可用性。因此，在目前傳統(tǒng)終點有限的情況下，可能需要轉(zhuǎn)向其他終點來衡量收益。

傳統(tǒng)FDA對腫瘤治療的批準(zhǔn)需要良好控制的臨床試驗來證明其有效性和安全性，而加速批準(zhǔn)還需要基于替代終點的安全性和有效性的大量證據(jù)。雖然加速批準(zhǔn)允許更多地使用不斷演變的替代終點以更早地獲得治療，但必須證明該產(chǎn)品優(yōu)于現(xiàn)有的治療方法，并且贊助商必須完成上市后的試驗，以確認有意義的臨床益處。

替代終點的趨勢

在監(jiān)管機構(gòu)批準(zhǔn)的最常用終點中，那些包含生存期的終點是證明臨床益處的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，生存期分析需要大量的樣本，并且可能需要數(shù)年的長期隨訪來測量中位總生存期，有效的進展后治療也可能會混淆或降低生存期。這種局限性是在腫瘤領(lǐng)域臨床上使用替代終點的主要動機。基于流行病學(xué)、治療學(xué)、病理生理學(xué)或其他科學(xué)證據(jù)，替代終點有望預(yù)測臨床益處。此外，替代終點的使用已廣泛應(yīng)用于臨床試驗。1992年至2019年間，美國FDA為132種基于替代終點的藥物頒發(fā)了194種獨特的腫瘤藥物授權(quán)。

使用替代終點的類似趨勢也出現(xiàn)在歐盟市場授權(quán)機構(gòu)（MAAs）中。臨床試驗中最常報告的（主要或次要）終點是OS（94％）、PFS（93％）和ORR（87％）。在所有應(yīng)用中，OS、PFS和ORR分別構(gòu)成MAA的主要終點的34％、49％和22％和次要終點的60％、44％和66％。值得注意的是，OS累計作為所有腫瘤適應(yīng)癥的主要終點顯著下降（平均下降近13％），同時OS作為次要終點的比率增加，這對于血液學(xué)適應(yīng)癥尤其明顯。

上述數(shù)據(jù)表明，在美國和歐盟，替代終點正越來越多地被用于評估腫瘤治療。然而，這些替代終點并非沒有缺點，例如OS的次優(yōu)正預(yù)測值，導(dǎo)致一些國家（如德國）的支付方持懷疑態(tài)度。

臨床終點的優(yōu)缺點

FPS經(jīng)常被用作常規(guī)和加速／有條件批準(zhǔn)的替代終點，僅需要有限的患者數(shù)量和較短的隨訪期。ORR也可以作為一個替代終點，與生存期相比，可以在更短的時間內(nèi)測量臨床益處。

持久的ORR有益于患者，因為它意味著對治療的長期響應(yīng)，但這也可能導(dǎo)致一些獨特的監(jiān)管問題，如：

1．前所未有的高ORR和響應(yīng)持續(xù)時間如何適應(yīng)當(dāng)前的審批模式？

2．什么時候不需要對照組的隨機試驗，什么時候需要進一步跟進現(xiàn)實世界的證據(jù)？

此外，ORR／CR與FPS／OS之間的關(guān)聯(lián)強度在不同研究之間差異很大，因此很難確定一致的模式。使用替代終點要求支付方推斷和估計對患者的真正益處，這導(dǎo)致經(jīng)濟價值的不確定性，更加復(fù)雜的是，替代終點不一定能為產(chǎn)品的綜合效益風(fēng)險預(yù)測提供與最終結(jié)果相同的結(jié)果。吉非替尼證明了這個問題，這項技術(shù)最初被許可用于非小細胞肺癌，但后來發(fā)現(xiàn)在總體生存率方面沒有任何益處，許可證隨后受到限制。這樣的例子使得德國的支付方對替代終點能夠提供重要結(jié)論的信心降低。

腫瘤學(xué)替代終點的評價

在進行中的臨床試驗中確定了25個正在演變的終點，作為II期和III期的主要終點。病理完全緩解率、復(fù)發(fā)率、無病生存期、無事件生存期和疾病控制率是2016年至2020年臨床試驗中最常見的主要替代終點。微小殘留病灶是多發(fā)性骨髓瘤最常見的演變主要終點。

此外，在51個腫瘤適應(yīng)癥的II期和III期試驗中，33個替代終點被確定為次要終點。疾病控制率、響應(yīng)時間、無病生存期、復(fù)發(fā)率和病理完全響應(yīng)是2016年至2020年臨床試驗中最常見的次要終點。微小殘留病灶也是多發(fā)性骨髓瘤最常見的次要終點。

在2016年至2020年期間，有17個替代終點在超過5％的特定適應(yīng)癥的臨床試驗中被選為主要終點或次要終點。疾病控制率和復(fù)發(fā)率被分別用于25個和23個適應(yīng)癥的臨床試驗終點。

其中前9個替代終點，2016年至2020年臨床試驗中的年發(fā)生率如下圖。相比于2016年，最小殘留�。�555％）、無病生存期（78％）、病理完全應(yīng)答率（53％）和疾病控制率（43％）在2020年臨床試驗中的年使用量增加最多。

病理完全響應(yīng)和無病生存期是輔助／新輔助治療中最常用的替代終點，作為主要和次要終點。

在晚期癌癥的臨床試驗中，疾病控制率、復(fù)發(fā)率和響應(yīng)時間是最常用的主要和次要終點。

DFS被認為是輔助／新輔助治療中預(yù)后良好（總生存期＞18個月）以及生存數(shù)據(jù)不成熟時的合適療效替代終點。pCR是另一個演化中的終點，適用于術(shù)前輔助／新輔助治療或化療，而對于具有轉(zhuǎn)移指征和良好預(yù)后的治療，DCR可能是PFS和不成熟OS數(shù)據(jù)的合適支持替代終點。

替代終點的未來應(yīng)用

當(dāng)可靠的驗證研究表明特定替代終點的變化可以預(yù)測生存結(jié)果的變化時，這個替代終點是最有用的。隨著這些替代終點的不斷發(fā)展，正確的設(shè)計和應(yīng)用對于未來藥物的獲批將是非常重要的。

在腫瘤領(lǐng)域的臨床試驗中，這些不斷發(fā)展的替代終點應(yīng)該持續(xù)監(jiān)測，進一步的試驗和研究需要顯示替代終點和長期生存期之間的明確聯(lián)系，以便使各方都能接受。業(yè)界、監(jiān)管者和支付方都需要繼續(xù)思考如何在正確的時間為正確的患者提供最佳的服務(wù)，從新的角度看待這些替代終點可以讓所有利益相關(guān)者有效地評估藥物的益處，同時確保治療能夠迅速地提供給需要的患者。

參考文獻：

Evolving Oncology Endpoints： A New Horizonfor Oncology Outcomes． 2021 IQVIA