前言

現(xiàn)代免疫療法作為癌癥治療的一個(gè)新里程碑,帶來(lái)了革命性的改變,以前由于缺乏治療選擇而受到限制的許多腫瘤類(lèi)型得到了改善。這反映在隨后的一系列免疫腫瘤學(xué)(IO)藥物的獲批,首先是單一療法,后來(lái)是聯(lián)合用藥,甚至是一種未知組織的適應(yīng)癥。在實(shí)體瘤中,大多數(shù)成功的案例都是通過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)實(shí)現(xiàn)的,但是情況正在迅速發(fā)展,不同的作用機(jī)制(MoA)已經(jīng)存在或很可能很快進(jìn)入臨床領(lǐng)域。溶瘤病毒,如talimogene laherparepvec或自體細(xì)胞免疫制劑sipuleucelT已分別被美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)用于黑色素瘤和前列腺癌。此外,還有一些激動(dòng)人心的藥物正在研究開(kāi)發(fā)中,如雙特異性藥物、激動(dòng)劑IOs或過(guò)繼細(xì)胞療法等,這些藥物顯示出了極具前景的初步數(shù)據(jù)。然而,免疫治療的另一面也逐步顯現(xiàn),需要解決。一方面,ICIs帶來(lái)的毒性和療效的挑戰(zhàn),與傳統(tǒng)的化療或靶向治療大不相同。另一方面,目前大多數(shù)的臨床試驗(yàn)僅限于少數(shù)腫瘤類(lèi)型,而且缺乏創(chuàng)新的靶點(diǎn)。下面我們從多個(gè)不同的角度來(lái)討論這些局限性。

IO領(lǐng)域耗竭的跡象

不到十年的時(shí)間里,腫瘤領(lǐng)域里FDA批準(zhǔn)了57個(gè)新的IO藥物針對(duì) 17個(gè)實(shí)體腫瘤適應(yīng)癥。其中,6種作用機(jī)理相似的PD-1/PD-L1抗體占到了IO藥物批準(zhǔn)的82%。在臨床研究中,正在開(kāi)發(fā)的活性藥物的數(shù)量從2030增加到3876種,在過(guò)去兩年里增加了91%。同樣,在同一時(shí)期,特定的IO靶標(biāo)增加了77%(2017年為265個(gè),2019年為469個(gè)),盡管五個(gè)最常被成藥的靶標(biāo)中有四個(gè)并不新穎。

盡管數(shù)字很有希望,但在過(guò)去兩年中,人們注意到批準(zhǔn)數(shù)量有所下降,主要是在實(shí)體瘤方面。2019年沒(méi)有批準(zhǔn)具有新型MoA的新藥,看上去在PD-1/PD-L1領(lǐng)域可能會(huì)出現(xiàn)穩(wěn)定狀態(tài)。此外,在5166項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中,66%是T細(xì)胞調(diào)節(jié)劑,而它僅占研發(fā)中各類(lèi)活性藥物的6%。這些數(shù)據(jù)不僅意味著該領(lǐng)域的飽和,還意味著在藥物開(kāi)發(fā)方面的低風(fēng)險(xiǎn)戰(zhàn)略投資,在少數(shù)藥物中進(jìn)行高密度的臨床試驗(yàn)。關(guān)于PD-1/PD-L1軸的發(fā)展,在過(guò)去的4年里,活躍的臨床試驗(yàn)數(shù)量增加了20倍。然而,這與患者招募率并不匹配,因?yàn)閾?jù)報(bào)道,在同一時(shí)期PD-1/PD-L1聯(lián)合試驗(yàn)中,患者納入率下降了70%,這可能部分地與患者在一般環(huán)境下可以更容易地獲得ICIs有關(guān)。從整體分析來(lái)看,IO藥物的開(kāi)發(fā)存在一些飽和信號(hào):臨床上測(cè)試的創(chuàng)新MOA相對(duì)較少,審批處于停滯狀態(tài),一些腫瘤適應(yīng)癥和靶點(diǎn)已經(jīng)存在飽和。

挑戰(zhàn)1-抗腫瘤活性

為了使研究藥物獲得成功,試驗(yàn)設(shè)計(jì)需要考慮到與MoA相關(guān)的藥物特性、藥代動(dòng)力學(xué)(PK)、藥效學(xué)(PD)以及和臨床行為相關(guān)的有意義的終點(diǎn)。非最優(yōu)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可能會(huì)忽略一些問(wèn)題,而無(wú)法提供藥物潛在的實(shí)際效能的證據(jù)。在IO藥物開(kāi)發(fā)中,這些特征更加明顯,其特征包括不同的放射影像學(xué)模式、療效測(cè)量終點(diǎn)和具有挑戰(zhàn)性的不良事件。

盡管ICIs的優(yōu)點(diǎn)在于它能夠?qū)崿F(xiàn)長(zhǎng)期甚至完全的響應(yīng),但事實(shí)上,大多數(shù)患者并沒(méi)有從這些治療中獲益。當(dāng)假進(jìn)展(PP)或過(guò)度進(jìn)展(HP)的概念出現(xiàn)時(shí),醫(yī)生確定患者是否正因IO藥物而受到真正的臨床影響非常具有挑戰(zhàn)性,這與傳統(tǒng)腫瘤治療的經(jīng)典模式完全不同。

PP定義為腫瘤病變?cè)谧畛醯倪M(jìn)展后消退,這是由于在發(fā)生瞬時(shí)免疫細(xì)胞腫瘤浸潤(rùn)時(shí)人為增加了腫瘤負(fù)荷。盡管這些病例五花八門(mén),但報(bào)告的PP發(fā)病率通常低于10%。而在黑色素瘤或尿路上皮癌中,PP比率可分別達(dá)到8．3%或9．1%,而其他腫瘤類(lèi)型,如頭頸部鱗狀細(xì)胞癌,則低至1．3%,這意味著大多數(shù)具有影像學(xué)疾病進(jìn)展的患者將無(wú)法從治療中獲益。然而,真正的PP患者可能有更好的機(jī)會(huì)獲得藥物的長(zhǎng)期療效,因此在第一次腫瘤進(jìn)展之后是否繼續(xù)治療的可能性,需要納入新的放射影像學(xué)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)。除了放射影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)外,目前還沒(méi)有明確的PP預(yù)測(cè)因子;循環(huán)腫瘤DNA可能成為一種有用的工具,但仍需在更大的人群中進(jìn)行驗(yàn)證。

相反,HP的范圍在4%到29%之間,如此顯著的變異性是由于到目前為止仍缺乏一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)化的定義。HP發(fā)生在疾病發(fā)展更快,即加速的亞組患者中,這是由于IO藥物的MoA導(dǎo)致無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)較差。人們從腫瘤生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)不同的角度對(duì)HP的定義進(jìn)行了考量:一些研究根據(jù)RECIST評(píng)估了最大直徑總和的變化,而其他研究評(píng)估了腫瘤體積的演變以及小于2個(gè)月的治療失敗的時(shí)間。在這方面,將ICI相關(guān)的HP與進(jìn)展迅速的腫瘤區(qū)分開(kāi)來(lái)是很重要的。因此,通過(guò)IO藥物治療前的影像學(xué)檢查對(duì)腫瘤生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)的評(píng)估,從而對(duì)治療前和治療中的差異動(dòng)力學(xué)進(jìn)行比較,這似乎是當(dāng)前必須考慮的問(wèn)題。與PP相似,到目前為止還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)因素,其生物學(xué)原理仍不確定。年齡越大、轉(zhuǎn)移部位數(shù)量越多或分子改變(如MDM2/MDM4擴(kuò)增或表皮生長(zhǎng)因子受體)可能與HP有關(guān)。最后,IO也可以看到響應(yīng)分離,即不同部位的病變發(fā)生不同的響應(yīng),類(lèi)似于化療或靶向治療的混合反應(yīng)。據(jù)報(bào)道,非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者的發(fā)生率為7．5%,與進(jìn)展性疾病相比預(yù)后更好。

除了常規(guī)的放射影像學(xué)評(píng)估外,識(shí)別可靠的標(biāo)志物是非常必要的,以便識(shí)別IO治療患者的腫瘤生物學(xué)行為。不同的狀態(tài)潛藏著重要的臨床意義,假進(jìn)展的患者可能在ICIs的治療中獲得顯著的益處,而過(guò)度進(jìn)展的患者需要盡早確定,以便能夠立即轉(zhuǎn)為其他治療。

挑戰(zhàn)2-IO藥物的臨床終點(diǎn)

以前有人指出,用ICI藥物獲得的生存曲線與常規(guī)治療的表現(xiàn)不同。雖然斜率差別不大,甚至在與化療或靶向藥物的對(duì)比研究中可以觀察到IO藥物的早期有害作用或完全無(wú)效,但這些藥物的最大效益在于曲線的尾部。在長(zhǎng)期終點(diǎn),曲線的尾部變平,識(shí)別出具有持久反應(yīng)的生存平臺(tái),這就是這些IO藥物的獨(dú)特之處。多個(gè)隨訪時(shí)間較長(zhǎng)的研究成功地驗(yàn)證了這一概念。然而,仍然有因?yàn)榻K點(diǎn)選擇不當(dāng)而失敗的可能,IMvigor211研究了atezolizumab對(duì)晚期尿路上皮癌患者的二線治療,與化療相比,OS在曲線交叉后表現(xiàn)出對(duì)atezolizumab的早期不利影響,如下圖所示。

盡管事實(shí)上,atezolizumab在PD-L1過(guò)度表達(dá)的患者中并沒(méi)有顯示出OS優(yōu)勢(shì),但有一些明顯的跡象表明其優(yōu)越的抗腫瘤特性:如ICI組的活躍患者數(shù)量更多,或者atezolizumab組的反應(yīng)持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)(中位數(shù)15．9個(gè)月[95% CI 10．4-未達(dá)到] vs 8．3個(gè)月[5．6-13．2])。其他主要終點(diǎn)是否會(huì)改變IMvigor211試驗(yàn)的結(jié)局,目前尚不確定,但這反映出選擇適當(dāng)?shù)慕K點(diǎn)以最大限度地發(fā)揮藥物潛力的重要性。臨床試驗(yàn)中的療效終點(diǎn)需要捕捉IO藥物的這些更長(zhǎng)的活躍時(shí)間,否則藥物的益處可能被低估。

大多數(shù)用于化療或靶向治療評(píng)估的終點(diǎn),如OS中位數(shù)、PFS中位數(shù)和總有效率(ORR),在測(cè)量無(wú)治療意圖的治療時(shí)是準(zhǔn)確的。由于它們的MoA,這些藥物會(huì)迅速縮小腫瘤的大小,但最終患者會(huì)隨著時(shí)間的推移而進(jìn)展。OS被認(rèn)為是腫瘤學(xué)試驗(yàn)的經(jīng)典金標(biāo)準(zhǔn)。中位OS可以對(duì)生存率做初步的評(píng)估,然而,這并不能很好地顯示IO藥物的長(zhǎng)期效益,m-OS不會(huì)考慮患者在達(dá)到m-OS后的生存率,它忽略了生存曲線的尾部。此外,當(dāng)治療顯示治療效果隨時(shí)間變化時(shí),在IO研究中更容易發(fā)生比例風(fēng)險(xiǎn)的偏離,并可能導(dǎo)致臨床試驗(yàn)不足或得出誤導(dǎo)性結(jié)論。

需要其他替代指標(biāo)來(lái)評(píng)估曲線的尾部。考慮到用Cox模型獲得的比例風(fēng)險(xiǎn)通常與IO結(jié)果相違背,其他非比例模型(如加速失效時(shí)間模型)可以預(yù)測(cè)更好的治療結(jié)果。此外,還可以通過(guò)Kaplan-Meier曲線下面積(AUC)來(lái)補(bǔ)充平均OS。最后,長(zhǎng)期時(shí)間點(diǎn)的里程碑生存率已成為一個(gè)標(biāo)準(zhǔn),因?yàn)樗鼈兛梢愿�好地識(shí)別隨時(shí)間變化的曲線之間的差異。例如,CheckMate 067治療未成年黑色素瘤患者的試驗(yàn)顯示,以5年時(shí)的OS率衡量,與ipilimumab相比,nivolumab-ipilimumab的生存率明顯受益(HR 0．52;95% CI 0．42–0．64)。

與OS一致,PFS或無(wú)疾病生存期(DFS)適用于評(píng)估快速控制腫瘤生長(zhǎng)的藥物活性,但不適用于在疾病控制方面的影響可能僅隨時(shí)間推移而顯現(xiàn)的治療方法。對(duì)于ICI而言,PFS或DFS可能低估了在一小部分但仍然相關(guān)的患者中具有長(zhǎng)期穩(wěn)定疾病或非常規(guī)反應(yīng)的藥物活性。同樣,在某些時(shí)間點(diǎn),具有里程碑意義的PFS/DFS或PFS/DFS比率可以更好地表現(xiàn)這些特征,例如,CheckMate 214試驗(yàn)比較了nivolumab-ipilimumab組合與sunitinib對(duì)原始腎細(xì)胞癌的療效。在這種情況下,中位PFS沒(méi)有顯著性的差異,但是在更長(zhǎng)的隨訪期內(nèi),與sunitinib相比,IO聯(lián)合用藥組的PFS比率顯示了顯著提高的生存率(30個(gè)月時(shí)為28%對(duì)18%)。

最后,無(wú)治療生存期的新概念是一個(gè)理想的癌癥治療終點(diǎn),因?yàn)樗�考量的是長(zhǎng)期存活的無(wú)進(jìn)展且無(wú)需進(jìn)一步治療的患者。在CheckMate 067試驗(yàn)中,52%的聯(lián)合治療組存活5年的患者中有74%是無(wú)需治療的。因?yàn)檫@些患者從ICIs中獲得最大的益處,這個(gè)非常相關(guān)的終點(diǎn)應(yīng)該納入到這類(lèi)試驗(yàn)中。要考慮的其他效益指標(biāo)包括生活質(zhì)量測(cè)試或開(kāi)始下一次治療的時(shí)間,需要認(rèn)真考量患者的福利,而不僅僅是平均的PFS和OS。

挑戰(zhàn)3-免疫相關(guān)不良事件

IO藥物治療通常會(huì)產(chǎn)生與傳統(tǒng)腫瘤藥物不同的副作用,其起效、持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度也不同。盡管免疫相關(guān)不良事件(irAEs)因IO藥物的類(lèi)型不同而有所不同,但I(xiàn)CIs有共同的特點(diǎn)。首先,ICI-irAEs傾向于器官特異性,而不是同時(shí)累及患者的多個(gè)器官。第二,毒性發(fā)作有規(guī)律性地延遲:ipilimumab幾乎持續(xù)到第四周,而nivolumab則是第十周,甚至在某些情況下持續(xù)到停止治療之后。第三,ICI毒性與劑量沒(méi)有明顯的相關(guān)性,因此,劑量減少不會(huì)阻止其再次發(fā)生。正因?yàn)槿绱?免疫毒性常常需要永久性的停止治療,尤其是在聯(lián)合用藥的治療中。例如,在黑色素瘤患者中,使用nivolumab和ipilimumab聯(lián)合用藥與單獨(dú)使用nivolumab和ipilimumab相比,治療相關(guān)的3級(jí)或4級(jí)不良事件分別為59%、23%和28%;分別有42%、13%和15%的患者因任何程度的治療相關(guān)副作用而需要停止治療。與ICI相關(guān)的不良事件在輔助治療中尤其具有挑戰(zhàn)性,因?yàn)檠舆t性,有時(shí)嚴(yán)重的毒性反應(yīng)可能會(huì)導(dǎo)致患者的永久性損傷,而這些患者可能已經(jīng)通過(guò)手術(shù)治愈了腫瘤。

其他藥物如激動(dòng)劑或雙特異性抗體具有不同的毒性特征,在治療后幾分鐘到幾小時(shí)內(nèi)更容易導(dǎo)致急性細(xì)胞因子釋放綜合征(CRS)。盡管CRS表現(xiàn)為發(fā)熱、僵硬和寒戰(zhàn),但嚴(yán)重病例包括低血壓、缺氧和危及生命的后果。劑量或輸注速率的降低可能有助于這些藥物的毒性控制。一般來(lái)說(shuō),與其他類(lèi)型的藥物一樣,IO藥物相關(guān)副作用的有效管理依賴(lài)于對(duì)癥狀的早期識(shí)別和作為類(lèi)固醇或其他免疫抑制劑的迅速應(yīng)用,而不僅僅是緩解癥狀的藥物。此外,中和的抑制劑,如類(lèi)固醇,需要給予幾個(gè)月,并可能產(chǎn)生額外的副作用。

那么,臨床試驗(yàn)是否能夠用標(biāo)準(zhǔn)的不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)分級(jí)來(lái)描述這些特殊的IO藥物特征,這里需要提出疑問(wèn)。一方面,遲發(fā)毒性可能出現(xiàn)在劑量限制毒性(DLT)期的窗口之外,因此不考慮劑量爬升。另一方面,根據(jù)CTCAE,中度或2級(jí)毒性可能會(huì)影響患者的生活質(zhì)量,從而限制給藥,甚至導(dǎo)致停藥,因此應(yīng)將其歸為重度毒性。例如,大多數(shù)國(guó)際指南都建議開(kāi)始使用類(lèi)固醇治療2級(jí)肺炎、結(jié)腸炎,甚至皮疹,這些可能導(dǎo)致暫時(shí)停止治療或嚴(yán)重毒性。此外,有必要建立標(biāo)準(zhǔn)化客觀的irAE定義,以便進(jìn)行同質(zhì)分類(lèi),避免對(duì)藥物毒性的誤解。目前,在某些毒性如CRS或輸液相關(guān)反應(yīng)(IRR)的情況下,嚴(yán)重程度的標(biāo)簽部分取決于醫(yī)生如何處理伴隨的缺氧或低血壓,而不是客觀可測(cè)量的癥狀。在研究中,這些研究者間的差異可能導(dǎo)致藥物之間耐受性比較的顯著差異。在CheckMate 214試驗(yàn)中,總體毒性情況似乎有利于IO藥物組合,但另一方面,該組的停藥率也較高(22%對(duì)12%),因此高達(dá)三分之一的患者因irAEs需要服用高劑量類(lèi)固醇。

最后,可能需要將危及生命的ICI誘導(dǎo)的過(guò)度進(jìn)展納入CTCAE標(biāo)準(zhǔn),因?yàn)樗鼘?duì)患者有嚴(yán)重的后果。如果進(jìn)一步證明其與ICI給藥相關(guān)的機(jī)制,并且會(huì)對(duì)這些IO藥物的總體耐受性產(chǎn)生影響,則需要在試驗(yàn)中報(bào)告這些藥物的副作用。

挑戰(zhàn)4-劑量和開(kāi)發(fā)計(jì)劃

傳統(tǒng)上,抗癌療法已在具有小鼠免疫系統(tǒng)的同基因小鼠模型或允許植入人類(lèi)異種移植物的免疫缺陷小鼠中進(jìn)行了探索。顯然,這種方法不適合IO藥物治療,因?yàn)槔鲜笕狈θ梭w免疫系統(tǒng)。開(kāi)發(fā)帶有人類(lèi)敲除基因或人類(lèi)功能性造血細(xì)胞的新型“人源化”小鼠模型,將允許對(duì)臨床前人類(lèi)免疫系統(tǒng)中的IO藥物進(jìn)行研究,盡管這些模型的復(fù)雜性和成本仍然會(huì)阻礙它們的全面實(shí)施。為了彌補(bǔ)臨床前信息的不足,I期臨床試驗(yàn)需要包括廣泛的PK/PD終點(diǎn)和生物標(biāo)記物的子研究,以便更好地了解腫瘤微環(huán)境中的藥物作用及其藥理特性。通過(guò)從臨床試驗(yàn)中獲取科學(xué)見(jiàn)解并將其應(yīng)用于臨床前模型的逆向轉(zhuǎn)移也有幫助,這一概念尤其適用于新輔助的ICI研究,因?yàn)橹委熀蟮哪[瘤切除可能有助于識(shí)別反應(yīng)的預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物。在這種情況下,在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌和膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的臨床試驗(yàn)中觀察到了令人鼓舞的結(jié)果。

強(qiáng)有力的PD終點(diǎn)結(jié)果,結(jié)合臨床反應(yīng)和主要毒性評(píng)估,最終將確定I期試驗(yàn)中的推薦劑量(RD)。傳統(tǒng)上,藥物劑量爬升依賴(lài)于在第一個(gè)治療周期或DLT期間發(fā)生的嚴(yán)重毒性,但這可能不適合IO。由于irAEs發(fā)病較晚,在一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的單周期DLT周期內(nèi)可能無(wú)法捕捉到這些毒性,因此真正的毒性可能被低估。此外,長(zhǎng)期、反復(fù)或累積的中度毒性可能導(dǎo)致患者藥物不耐受,因此也應(yīng)被視為DLT。同樣的情況也發(fā)生在過(guò)度進(jìn)展,它是一種危及生命的疾病,因此從定義上講就是DLT。因此,DLT的概念應(yīng)該發(fā)展到包括在第一個(gè)周期之后觀察到的真正的“劑量限制”毒性,和與導(dǎo)致生活質(zhì)量惡化和治療中止的非嚴(yán)重毒性。因?yàn)檫@里的大多數(shù)嚴(yán)重毒性與劑量無(wú)關(guān),因此,我們應(yīng)該尋找治療限制毒性率,即,由于耐受性差而不能繼續(xù)給藥的患者百分比,而不是DLT的比率。

為此,劑量估算設(shè)計(jì)可以采用一些可以捕捉免疫治療的獨(dú)特特征的模型,如貝葉斯無(wú)縫模型,因?yàn)樾畔⑹峭ㄟ^(guò)考慮每個(gè)患者治療的三個(gè)結(jié)果獲得的:反應(yīng)、毒性和療效。數(shù)據(jù)的積累允許根據(jù)更新模型的估計(jì)值對(duì)患者進(jìn)行適應(yīng)性給藥,貝葉斯設(shè)計(jì)允許決策者考慮試驗(yàn)中產(chǎn)生的所有可用數(shù)據(jù)。

與此相一致,大多數(shù)ICI劑量發(fā)現(xiàn)研究都無(wú)法確定最大耐受劑量(MTD)或RD,這可能更適合稱(chēng)為“劑量范圍”研究。在nivolumab一期研究中,研究了不同腫瘤類(lèi)型的劑量范圍為0．1到10．0mg/kg(q2w)。對(duì)于56天的DLT周期,無(wú)法確定MTD。同樣,對(duì)于pembrolizumab、Atozolizumab和durvalumab的其他I期研究也無(wú)法建立MTD,所有這些研究的DLT周期都比nivolumab試驗(yàn)短,如下表所示。

有趣的是,在這些試驗(yàn)中,毒性和活性似乎都不是劑量依賴(lài)或成比例的。在不同劑量水平下,約有10%-14%的患者出現(xiàn)PD-1/PD-L1藥物的毒性,使用nivolumab和pembrolizumab的ORR為20%-40%。

當(dāng)未達(dá)到MTD時(shí),選擇RD可能具有挑戰(zhàn)性。在nivolumab研究中,在低至0．1 mg/kg q2w的劑量下就表現(xiàn)出活性和最大受體占有率,約占3mg/kg q2w RD的3%。同樣,0．1mg/kg下的穩(wěn)態(tài)谷濃度(Cminss)比nivolumab第二個(gè)RD 480mg q4w的Cminss小了18倍。因此,目前的RDs可能已經(jīng)不必要地高于預(yù)期的受體占有率和ICI的療效。

事實(shí)上,劑量并不總是與血漿暴露相關(guān),因?yàn)檫@些藥物的清除率是高度可變的。隨著腫瘤縮小,清除率可以降低達(dá)40%;而隨著狀態(tài)惡化、抗抗體生成以及性別的不同,清除率可能會(huì)增加,從而導(dǎo)致暴露量的顯著變化。因此,有人建議測(cè)量血漿暴露量可能比標(biāo)準(zhǔn)劑量更好地與抗腫瘤活性相關(guān)。在使用ipilimumab進(jìn)行的暴露量-反應(yīng)回顧性分析中,發(fā)現(xiàn)較高劑量的CTLA-4抑制劑產(chǎn)生更多的Cminss,與更好的腫瘤反應(yīng)和更長(zhǎng)的生存期相關(guān),但也與較高的IRAE發(fā)生率有關(guān)。在使用nivolumab治療的非小細(xì)胞肺癌患者中也有類(lèi)似的暴露量-反應(yīng)關(guān)系,其中較高的Cminss與更好的腫瘤反應(yīng)相關(guān)。最后,一項(xiàng)使用真實(shí)和模擬AUC的研究表明,劑量降低25%的pembrolizumab達(dá)到了與FDA批準(zhǔn)的兩種推薦劑量相似的暴露量。進(jìn)一步的研究需要解決個(gè)體患者根據(jù)目標(biāo)藥物暴露量調(diào)整劑量是否會(huì)比標(biāo)準(zhǔn)劑量獲得更好的結(jié)果,這意味著節(jié)省成本,方便病人,并有可能通過(guò)嚴(yán)格的治療指標(biāo)控制來(lái)改善活性和毒性。

同樣的,患者繼續(xù)接受ICI治療所需的最佳時(shí)間長(zhǎng)度仍不清楚。對(duì)于長(zhǎng)期緩解的患者,停止治療可能是一個(gè)可行的選擇。然而,很少有試驗(yàn)將固定持續(xù)時(shí)間的ICIs與其持續(xù)給藥進(jìn)行比較,直到疾病進(jìn)展或不可接受的毒性。其中之一是對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行的CheckMate 153研究,結(jié)果對(duì)那些接受1年ICI治療而非持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展的患者不利。為了回答這樣一個(gè)重要的實(shí)際問(wèn)題,還需要進(jìn)一步的隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)探索早期ICI停止、再激發(fā)或生物標(biāo)記物和放射影像學(xué)驅(qū)動(dòng)的“開(kāi)關(guān)”ICI劑量。

小結(jié)

IO領(lǐng)域中已經(jīng)出現(xiàn)一些泡沫的信號(hào),需要進(jìn)行一些改變,以最大限度地提高有效IO藥物開(kāi)發(fā)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。這些方法學(xué)的改進(jìn)應(yīng)該是成功的第二代IO藥物的基礎(chǔ),以適應(yīng)和獲取他們關(guān)于包括活性和不良反應(yīng)的真實(shí)臨床特征。轉(zhuǎn)向更合理的、基于生物學(xué)的試驗(yàn),研究與IO特異性終點(diǎn)相關(guān)的有意義的生物標(biāo)志物,可能會(huì)改善臨床結(jié)果。這些臨床試驗(yàn)需要從最初的病人那里得到充分的信息,必須包括廣泛的PKs、基線檢查和治療中的活檢、短期和長(zhǎng)期毒性和生存終點(diǎn),以及回填隊(duì)列,以應(yīng)對(duì)臨床前模型中信息的缺乏。

ICIs仍有一些其他問(wèn)題有待回答�；颊呃^續(xù)接受治療所需的時(shí)間尚不清楚。與其僅僅選擇一個(gè)固定的時(shí)間,一個(gè)更合理的方法可能是在患者血液中找到抗腫瘤免疫系統(tǒng)激活的“PD信號(hào)”,以指導(dǎo)對(duì)進(jìn)一步劑量的“通過(guò)/不通過(guò)”決定。在聯(lián)合用藥時(shí),使用何種劑量以最大限度地提高藥物效力也仍然是不確定的。在這種情況下,集成建模和仿真策略的新試驗(yàn)設(shè)計(jì)可能會(huì)有所幫助。最后,大數(shù)據(jù)和人工智能已經(jīng)能夠分析和理解細(xì)胞系中產(chǎn)生的大量基因組和蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù),但它們將在臨床試驗(yàn)中發(fā)揮何種作用仍有待觀察。新的具有挑戰(zhàn)性的藥物正在出現(xiàn),但它們需要更合理的開(kāi)發(fā)來(lái)為我們的患者帶來(lái)最好的機(jī)會(huì)。

參考文獻(xiàn):

1．ClinicalChallenges of Immune Checkpoint Inhibitors． Cancer Cell． 2020 Sep14;38(3):326-333．