肝細胞癌（HCC）占原發(fā)性肝癌的大多數(shù)。在全球范圍內，肝癌是癌癥相關死亡的第四大原因，在新發(fā)病例數(shù)量方面排名第六。肝癌的5年生存率僅為18％，是胰腺癌之后排名第二的致死性腫瘤。

近年來，肝細胞癌的臨床治療取得了顯著的進展。SHARP是第一個為使用多靶點受體酪氨酸激酶抑制劑（RTKI）治療肝癌奠定基礎的臨床試驗。自SHARP以來，已經有五次成功的3期臨床試驗。                

此外，PD1抑制劑nivolumab和pembrolizumab的第2階段臨床試驗展現(xiàn)出良好的前景，并導致FDA的加速批準。最新的3期臨床試驗顯示抗PD－L1抗體Atezolizumab和抗VEGF抗體bevacizumab（atezo／bev）作為一線的聯(lián)合治療強于sorafenib，具有優(yōu)越的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），這是自SHARP以來首次實現(xiàn)這一目標的臨床試驗。因此，Atezo／bev目前已成為晚期HCC一線治療的新標準，所有即將進行的臨床試驗都需要根據(jù)這一新基準進行測試。

晚期肝癌一線和二線的全身治療

有幾種治療方法正試圖追隨atezo／bev的腳步：cabozantinib聯(lián)合Atezolizumab（COSMIC－312；NCT03755791）；lenvatinib聯(lián)合pembrolizumab，（LEAP－002；NCT03713593）；durvalumab聯(lián)合抗CTLA－4抗體tremelimumab（HIMALAYA；NCT03298451）；nivolumab聯(lián)合ipilimumab（CheckMate 9DW；NCT04039607）；抗PD－1抗體camrelizumab（SHR－1210）聯(lián)合apatinib（NCT03764293）以及抗PD－1抗體tislelizumab的單一療法（RATIONALE－301；NCT03412773）。        

這些組合目前正在進行第3階段臨床試驗，采用同樣的類似設計：所有試驗均為一線治療，包括不能切除的HCC患者，即中期患者（BCLC B），以及晚期患者（BCLC C）。這里唯一的例外是CheckMate 9DW，它僅限于晚期HCC。至于主要終點， COSMIC－312、LEAP－002和camrelizumab＋apatinib試驗根據(jù)RECIST 1．1使用PFS和OS，而HIMALAYA、CheckMate 9DW和Rational－301僅使用OS。值得一提的是，目前這些3期臨床試驗均未使用Atezo／bev作為對照，而是sorafenib或lenvatinib。

此外，還有一些聯(lián)合治療處于臨床的早期階段（1期或2期），值得注意的是，所有試驗都包括一種檢查點抑制劑。兩項試驗正在評估regorafenib和nivolumab的組合（NCT04170556和NCT04310709）。regorafenib也正在與pembrolizumab（NCT03347292）和tislelizumab（NCT04183088）進行聯(lián)合治療的臨床試驗，還有cabozantinib與pembrolizumab（NCT04442581）以及sitravatinib與tislelizumab（NCT03941873）。

中期肝癌的全身治療

IMbrave 150試驗納入了不能切除的HCC患者，即BCLC B和C期，其中＞80％的患者為BCLC C期。由于BCLC B期患者的比例相當�。ā�15％），目前無法對該類型患者組的atezo／bev療效進行最終評估，尤其是與經導管肝動脈化療栓塞（TACE）治療（目前的護理標準）的比較。

ABC－HCC（NCT04803994）是一項研究者發(fā)起的比較atezo／bev和TACE的大型3b期臨床試驗，它將準確地回答這個問題。此外，RENOTACE（NCT04777851）是另一個由大型研究者發(fā)起的3期臨床試驗，該試驗將測試regorafenib聯(lián)合nivolumab對比TACE的效果。這兩種臨床試驗將為BCLC B期患者的全身治療鋪平道路。

然而，設計此類臨床試驗的挑戰(zhàn)在于它們比較的是兩種不同的治療方式。因此，ABC－HCC試驗采用了一種新的主要終點，即測量研究者因治療失敗而停止治療（atezo／bev或TACE）的時間。相比之下，RENOTACE在這方面更為保守，使用了PFS。在未來的幾年中，其他針對中期肝癌與TACE比較的臨床試驗肯定會跟進。

治療中期肝癌的另一種可能是在TACE中增加全身治療。目前有三個3期試驗正在進行中。LEAP－012正在測試在TACE中添加lenvatinib和pembrolizumab（NCT04246177），EMERALD－1試驗在TACE中添加durvalumab或durvalumab加bevacizumab（NCT03778957），以及CheckMate 74W試驗在TACE中添加nivolumab或nivolumab加ipilimumab（NCT04340193），所有這些試驗均與TACE單獨進行比較。

輔助治療

到目前為止，在治療性肝切除術或消融術后的輔助治療中，還沒有一種全身治療被證明是有益的。STORM試驗未能證明sorafenib在這方面的益處。                

目前正在進行的四項3期試驗正在探索新的方法：CheckMate 9DX試驗正在測試使用nivolumab的輔助治療（NCT03383458）；KEYNOTE－937試驗測試使用pembrolizumab的輔助治療（NCT03867084），IMbrave050試驗測試atezolizumab和貝伐單抗輔助治療（NCT04102098），以及EMERALD－2試驗測試durvalumab加或不加貝伐單抗的輔助治療（NCT03847428）。

新輔助治療

目前沒有成熟的數(shù)據(jù)支持在手術或局部治療前使用全身性藥物。然而，評估新輔助治療的早期臨床試驗正在進行中。NIVOLEP試驗正在評估電穿孔消融前后nivolumab治療的療效（NCT03630640）；CaboNivo試驗正在評估局部晚期／臨界可切除HCC肝切除術前聯(lián)合cabozantinib和nivolumab的安全性（NCT03299946）。              

還有即將開展的測試pembrolizumab在治療性消融或切除前后的療效（NCT03337841）；PLENTY202001試驗正在測試肝移植前l(fā)envatinib和pembrolizumab聯(lián)合治療的療效（NCT04425226）。

總之，新輔助治療是全身治療的一個未知領域，這些新概念中的哪一個將最終實現(xiàn)還有待觀察。

細胞治療和基因治療

HCC的細胞和基因治的大多數(shù)仍處于臨床前或臨床早期階段。此類免疫療法包括嵌合抗原受體（CAR）－T細胞、異基因NK細胞和溶瘤病毒。                          

目前，有六項已登記的針對Glypican 3（GPC3）的CAR－T細胞的1期臨床研究（NCT04121273；NCT04506983；NCT03198546；NCT02905188；NCT03884751；NCT03980288）。有一項2期研究比較了iNKT細胞治療加TACE與單純TACE治療比較的效果（NCT04011033）。

類似地，F(xiàn)T500（一種異基因NK細胞系）和FATE－NK100（一種供體來源的NK細胞）正在包括HCC在內的各種癌癥適應癥中進行1期試驗（NCT03319459；NCT04106167；NCT03841110）。在TRAVERSE 2b期試驗中，溶瘤病毒pexastimogene devacirepvec（Pexa Vec）作為二線單藥治療晚期肝癌失敗后，目前正在與nivolumab聯(lián)合進行1／2a期試驗（NCT03071094）。然而，PHOCUS的3期試驗（NCT02562755）研究了PexaVec和sorafenib的組合，由于在中期分析中明顯缺乏臨床益處，被提前終止。這也突出提示了新免疫治療方法在HCC治療中的風險。

小結

近年來，肝癌的全身治療取得了相當大的進展，未來幾年將看到大量來自3期臨床試驗的數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)很有可能給HCC的臨床治療帶來深刻的變化。                  

到目前為止，atezo／bev是第一種也是唯一一種對肝癌有療效的免疫療法。而且此類藥物不再局限于晚期HCC，而是囊括了疾病的早期階段。此外，其它的免疫治療方法，如CAR－T或CAR－NK細胞，現(xiàn)已進入臨床開發(fā)階段，并可能進一步擴大對HCC的治療范圍。

總之，目前HCC的腫瘤免疫治療的前景非�？春�。腫瘤免疫療法現(xiàn)在在肝癌的治療中占有一席之地，而且它的覆蓋范圍可能會繼續(xù)擴大。在未來幾年，臨床試驗將提供大量令人振奮的數(shù)據(jù)，有望為肝癌患者提供更好的治療選擇和預后改善。

參考文獻：

1． The Current Landscape of Clinical Trials forSystemic Treatment of HCC． Cancers （Basel）． 2021 Apr； 13（8）： 1962．