靶向TREM2的治療

TREM2是AD、代謝綜合征和癌癥的關(guān)鍵信號(hào)中樞，有許多可能的干預(yù)措施將TREM2通路作為治療目標(biāo)。最突出的一種方法是用一種能阻斷或激活下游信號(hào)的特異性單克隆抗體或小分子直接靶向受體的活性區(qū)。

由Alector， LLC領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究使用了一種抗TREM2的激動(dòng)劑單克隆抗體（AL002），急性全身給藥AL002后小膠質(zhì)細(xì)胞的單細(xì)胞RNA序列在普通變體和R47H轉(zhuǎn)基因小鼠中均表現(xiàn)出增殖誘導(dǎo)作用。長期服用AL002可減少絲狀斑塊和軸突營養(yǎng)不良，影響行為，并緩和小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)。該藥目前正在對(duì)AD患者進(jìn)行臨床一期試驗(yàn)。

德國慕尼黑神經(jīng)退行性疾病中心的Christian Haass和Denali Therapeutics領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究是針對(duì)TREM2的裂解部位，以阻斷ADAMs的受體脫落，增加受體的膜濃度并增強(qiáng)其信號(hào)活性。4D9是一種抗體，它與TREM2的莖部區(qū)域結(jié)合并減少其蛋白水解脫落。此外，4D9抗體也被證明能激活TREM2信號(hào)，增加小膠質(zhì)細(xì)胞存活和Aβ攝取。在淀粉樣前體蛋白（APP）敲除的AD小鼠模型上，4D9可以使皮質(zhì)斑塊負(fù)荷減少，但沒有報(bào)告認(rèn)知能力的任何變化。

此外，靶向TREM2在腫瘤免疫治療方面也非常具有前景，在最新的一項(xiàng)發(fā)表在cell的研究顯示，在使用3－甲基膽蒽（MCA）誘導(dǎo)的肉瘤、結(jié)直腸癌和乳腺腫瘤模型中，TREM2–／–小鼠比野生型（WT）小鼠更能抵抗腫瘤生長。TREM2–／–與巨噬細(xì)胞亞群改變和腫瘤內(nèi)CD8＋T細(xì)胞增多有關(guān)，其中一些細(xì)胞表達(dá)PD－1。這一結(jié)果提示，TREM2阻斷可能增強(qiáng)檢查點(diǎn)免疫治療介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)。

隨后，對(duì)荷瘤小鼠應(yīng)用Fc突變的抗TREM2單克隆抗體（mAb）可減緩腫瘤生長，并顯著提高抗PD－1免疫治療的療效。通過單細(xì)胞RNA測(cè)序（scRNA－seq）對(duì)骨髓細(xì)胞形態(tài)的分析表明，抗TREM2單抗治療會(huì)引起浸潤腫瘤的巨噬細(xì)胞群發(fā)生顯著變化：CX3CR1＋和MRC1＋巨噬細(xì)胞亞群下降，同時(shí)誘導(dǎo)表達(dá)潛在免疫刺激分子的新亞群。

同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)TREM2是腫瘤中巨噬細(xì)胞浸潤的標(biāo)志物，TREM2的表達(dá)與結(jié)直腸癌（CRC）和三陰性乳腺癌（TNBC）的總生存率和無復(fù)發(fā)生存率呈負(fù)相關(guān)�？筎REM2單抗重塑腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞是一個(gè)非常具有前景的補(bǔ)充檢查點(diǎn)免疫治療的途徑。

參考文獻(xiàn)：

1． The Physiology， Pathology， and Potential Therapeutic Applications of the TREM2 Signaling Pathway． Cell． 2020 Jun 11；181（6）：1207－1217．

2． TREM2 Modulation Remodels the Tumor Myeloid Landscape Enhancing Anti－PD－1 Immunotherapy． Cell 2020 August 20， 182： 1–15，

3． Anti－h(huán)uman TREM2 induces microglia proliferation and reduces pathology in an Alzheimer＇s disease model． J Exp Med． 2020 Sep 7；217（9）：e20200785．4． TREM2－ligand interactions in health and disease． J Mol Biol． 2017 Jun 2； 429（11）： 1607–1629．