免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的成功，尤其是程序性死亡受體－1（PD－1）和其配體（PD－L1），以及抗細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原－4（CTLA－4）的抑制劑，徹底改變了實(shí)體瘤的治療選擇。

然而，PD－1的治療仍然只有10－30％的患者表現(xiàn)出長期，持久的反應(yīng)，大多數(shù)人群缺乏響應(yīng)，還有獲得性耐藥以及免疫相關(guān)不良事件（IRAE）也是巨大的障礙�？朔�PD－1治療局限性的機(jī)制之一是針對與腫瘤微環(huán)境相關(guān)的其他免疫檢查點(diǎn)，如LAG－3、TIGIT、TIM－3、VISTA、B7－H3、ICOS和BTLA，這些新型的免疫檢查點(diǎn)是治療實(shí)體瘤可行且有前景的選擇，目前多項臨床試驗正在積極研究中。

新型檢查點(diǎn)概況

這些新型檢查點(diǎn)分布在不同的免疫細(xì)胞表面，擁有不同的配體和作用機(jī)制，下表羅列了這些新型檢查點(diǎn)的基本概況。

目前已有多家制藥公司布局這些新型檢查點(diǎn)的靶向藥物研發(fā)，其中LAG－3， TIGIT，TIM－3競爭尤其火熱。

LAG－3

LAG－3在結(jié)構(gòu)上與CD4相似，有四個細(xì)胞外區(qū)域。主要表達(dá)于活化的CD4＋和CD8＋T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）和自然殺傷（NK）細(xì)胞，以及B細(xì)胞和漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞（DC）。LAG－3的配體為主要組織相容性復(fù)合物II（MHC－II）以及galectin－3、LSECtin、α－synuclein和FGL1，從而誘導(dǎo)免疫細(xì)胞衰竭和細(xì)胞因子分泌減少。

LAG－3與PD－1的共表達(dá)，以及關(guān)于LAG－3和PD－1雙重阻斷的可靠臨床數(shù)據(jù)，促使人們將重點(diǎn)放在這種聯(lián)合以及其他免疫檢查點(diǎn)抑制劑上。目前，有17種藥物靶向LAG－3，涉及多種腫瘤的多種治療組合。其中8種藥物有中期或最終臨床結(jié)果，9種研究藥物正在進(jìn)行臨床試驗。

1期臨床研究（NCT02676869）在24例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者中評估了eftilagimod alpha（IMP321）聯(lián)合pembrolizumab的安全性和初步療效。這項研究包括A組劑量遞增和B組劑量擴(kuò)增試驗，患者接受皮下注射pembrolizumab和eftilagimod alpha，每兩周一次，劑量分別為1、6或30mg，A組和B組分別持續(xù)6個月和12個月。結(jié)果顯示，無劑量限制性毒性（DLT），治療耐受性良好，對治療的響應(yīng)令人鼓舞，pembrolizumab難治A組和PD－1未治療B組患者的總有效率（ORR）分別為33％和50％。

同樣，在非小細(xì)胞肺癌和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（NCT03625323）中以及轉(zhuǎn)移性乳腺癌（NCT02614833）對IMP321進(jìn)行了聯(lián)合pembrolizumab或化療的研究。初步結(jié)果表明，聯(lián)合治療能引起持久的免疫應(yīng)答。

Relatlimab（BMS－986016）是一種靶向LAG－3的IgG4單克隆抗體，已在各種環(huán)境和藥物中進(jìn)行了多項研究，特別是與已獲批的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（如nivolumab和ipilimumab）以及其他新型藥物（如吲哚胺2，3－雙加氧酶－1（IDO1）抑制劑、CCR2／5雙拮抗劑和抗TIGIT抗體）。

最近的2／3期 RELATIVITY－047（NCT03470922）臨床研究結(jié)果顯示，在既往未治療的轉(zhuǎn)移性或不可切除的黑色素瘤患者中，與單用Nivolumab相比，顯示了具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的無進(jìn)展生存期（PFS）獲益。在接受聯(lián)合治療的患者中，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為10．12個月（95％CI： 6．37－15．74），顯著長于接受單抗治療的患者的4．63個月（95％ CI： 3．38－5．62）。與單藥治療相比，固定劑量聯(lián)合治療沒有發(fā)現(xiàn)新的安全信號或臨床事件。

LAG－525是另一種靶向LAG－3的IgG4單克隆抗體，在一項開放標(biāo)簽的2期臨床研究（NCT03365791）中評估了LAG－525聯(lián)合spartalizumab治療晚期實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的療效。試驗結(jié)果顯示出良好的抗腫瘤活性，特別是在神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、小細(xì)胞肺癌（SCLC）和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）中，24周時的臨床受益率（CBR24）分別為0．86、0．27和0．804，達(dá)到試驗主要終點(diǎn)。此外，針對其他腫瘤如三陰性乳腺癌（TNBC）（NCT03742349和NCT03499899）和黑色素瘤（NCT03484923）的臨床試驗正在進(jìn)行中。

cemiplimab（REGN3767）是一種針對LAG－3的單抗，1期臨床研究（NCT03005782）在晚期惡性腫瘤患者中評估了cemiplimab作為單一療法（n＝27），和與PD－1單抗（n＝42）聯(lián)合應(yīng)用的安全性和耐受性。單一治療組未觀察到DLT，而在聯(lián)合治療組除出現(xiàn)3級重癥肌無力外，還出現(xiàn)4級肌酸磷酸激酶水平升高。總的來說，兩種治療都被認(rèn)為是可以耐受的。

BI 754111也是一種LAG－3的單克隆抗體，在劑量遞增階段的1期臨床研究（NCT03156114）中，聯(lián)合BI 754091（抗PD－1）治療難治性實(shí)體瘤，主要終點(diǎn)分別為DLT、MTD和ORR。后期的生物標(biāo)志物分析顯示，對治療產(chǎn)生部分響應(yīng)（PR）或穩(wěn)定疾病（SD）的患者IFN－γ基因特征分?jǐn)?shù)增高。此外，在治療前活檢標(biāo)本中，PD－L1基因表達(dá)高的患者對治療效果較好。

Sym022在實(shí)體瘤或淋巴瘤的第1階段試驗（NCT0331412、NCT03489369和NCT03489343）中作為單一藥物或與sym021（抗PD－1）聯(lián)合治療進(jìn)行了評估。中期分析顯示，在15例單藥治療和20例聯(lián)合治療的患者總，有1例未確診PR，兩組患者均顯示良好的耐受性和安全性，聯(lián)合治療有1例3－4級免疫相關(guān)垂體炎。進(jìn)一步的研究結(jié)果尚待公布。

MGD013是一種LAG－3和PD－1的雙特異性抗體，在1期臨床研究（NCT03219268）中，對其安全性、耐受性、DLT、MTD、PK／PD和抗腫瘤活性進(jìn)行了評估。50例患者納入劑量遞增期，157例納入劑量擴(kuò)張期，46％和32％的患者在之前接受過免疫治療。試驗結(jié)果顯示，無MTD，耐受性良好，最常見的治療相關(guān)不良事件（TRAE）為疲勞、惡心。盡管接受過免疫治療，但這兩組患者中都有客觀響應(yīng)。進(jìn)一步的研究結(jié)果尚待公布。

其他正在進(jìn)行臨床試驗的藥物包括：mavezelimab（MK－4280）（NCT03598608、NCT02720068和NCT03516981）； TSR－033（NCT03250832）； INCAGN02385（NCT03538028、NCT04370704和NCT0331412）； EOC202（NCT03600090）； 89Zr－DFO－REGN3767，（NCT04566978）；XmAb22841，一種抗LAG－3和CTLA－4的雙特異性抗體（NCT03849469）；LBL－007，（NCT04640545）。另外，抗LAG－3和PD－L1的雙特異性抗體，包括FS118（NCT03440437）、RO7247669（NCT04140500）和EMB－02（NCT04618393）。

TIGIT

TIGIT是 Ig 超家族的一種受體，在限制適應(yīng)性和固有免疫方面起著關(guān)鍵作用。TIGIT 參與了一個復(fù)雜的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，涉及多個IRs（例如，CD96／TACTILE，CD112R／PVRIG）、一個競爭性共刺激受體（DNAM－1／CD226）和多個配體（例如，CD155（PVR／NECL5），CD112（Nectin－2／PVRL2）。

TIGIT的表達(dá)受到淋巴細(xì)胞的嚴(yán)格限制，主要見于NK細(xì)胞和T細(xì)胞亞群，包括效應(yīng)細(xì)胞和調(diào)節(jié)性CD4＋T細(xì)胞、濾泡輔助CD4＋T細(xì)胞和效應(yīng)器CD8＋T細(xì)胞。

在10種正在進(jìn)行臨床試驗的抗TIGIT單克隆抗體中，最有前途的藥物之一是tiragolumab。在一項隨機(jī)、雙盲、第2階段的臨床試驗（NCT03563716）中，在135例PD－L1陽性、局部晚期不可切除性或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，評估了tiragolumab與Tecentriq聯(lián)合治療的療效和安全性。