結果顯示，與Tecentriq單藥治療相比，tiragolumab＋Tecentriq聯合治療同時達到了2個主要終點：總緩解率（ORR）顯著提高（37％ vs 21％）、疾病惡化或死亡風險顯著降低42％（中位PFS：5．6個月 vs3．9個月；HR＝0．58）。此外，對PD－L1高表達（TPS≥50％）患者開展的一項探索性分析顯示：與Tecentriq單藥治療相比，tiragolumab＋Tecentriq聯合治療顯著提高ORR（66％ vs 24％）、將疾病惡化或死亡風險顯著降低70％（中位PFS：未達到 vs4．11個月；HR＝0．30，95％ CI：0．15－0．61）。該研究中，tiragolumab與Tecentriq聯合治療具有良好的耐受性，所有3級或以上全因不良事件（AE）的發(fā)生率方面，聯合治療與Tecentriq單藥治療相似（48％ vs 44％）。

該試驗的積極結果促使在部分PD－L1高表達患者啟動第三階段臨床試驗（NCT04294810）。以及tiragolumab＋Tecentriq聯合化療方案治療未經化療的SCLC（NCT04256421）。在轉移條件下，tiragolumab針對食管癌和胃癌（NCT03281369）的第1階段和第2階段臨床試驗也在進行。  

Vibostolimab（MK－7684）也是一種抗TIGIT單抗，1期臨床研究（NCT02964013）在未經抗PD－1／PD－1治療的晚期／轉移性實體瘤患者中評估了Vibostolimab聯合pembrolizumab的安全性和初步療效。結果顯示，整體耐受性可接受，所有患者的ORR和PFS中位數分別為29％和5．4個月，13例TPS≥1％的患者的ORR和PFS中位數分別為46％和8．4個月。vibostolimab與其他藥物聯合應用治療黑色素瘤的臨床試驗（NCT04305054、NCT04305041和NCT04303169）也在進行中。

其他正在臨床階段的抗TIGIT單克隆抗體包括BMS－986207（NCT02913313和NCT04570839）、domvanalimab（AB－154）（NCT03628677和NCT04262856）、ASP－8374（NCT03945253和NCT03260322）、IBI939（NCT04353830、NCT04672369和NCT04672356）、BGB－A1217（NCT04047862）、COM902（NCT04354246），M6223（NCT04457778）。這些藥物作為單藥或聯合其他藥物治療難治性實體瘤，目前大多處于1／2期臨床試驗中，結果尚待公布。

TIM－3

TIM－3在腫瘤細胞和免疫細胞中表達，例如輔助性T細胞（Th1）、產生IL－17的CD4＋效應細胞譜系（Th17）、CD8＋T細胞、Tregs、TIL和固有免疫細胞。四種配體與TIM－3結合：兩種可溶性配體， HMGB1和galectin－9，以及兩種表面配體，ceacam－1和PtdSer。TIM－3與其配體的相互作用可誘導T細胞抑制。

有7種抗TIM－3單克隆抗體和一種抗PD－1和TIM－3雙特異性抗體（RO7121661）正在進行臨床試驗。

Sym023（抗TIM－3）和Sym021（抗PD－1）在針對實體瘤或淋巴瘤的1期臨床試驗（NCT03311412、NCT03489369和NCT03489343）中評估了作為單一藥物或聯合治療的安全性和初步療效。Sym023單藥治療（n＝24）和聯合Sym021治療（n＝17）均未達到MTD，單藥治療組中有一例3－4級免疫介導的關節(jié)炎�？偟膩碚f，單藥治療和聯合治療耐受性良好，聯合治療組中觀察到兩個PR。

LY3321367也是一種抗TIM－3單抗，在針對難治性實體瘤的1期臨床試驗（NCT03099109）中，評估了LY3321367單藥治療和聯合 LY3300054（抗PD－L1）治療的耐受性及初步療效。中期結果顯示，單藥及聯合治療耐受性良好，未觀察到DLT，觀察到的大多數TRAE為2級。單藥組中觀察到有2例腫瘤縮�。�20％。但是最終，Eli Lily從管線中放棄了該項目。

其他靶向TIM－3的研究藥物包括cobolimab（TSR－022）（NCT02817633、NCT03307785、NCT03680508和NCT04139902）；Sabatolimab（MBG453）（NCT02608268、NCT03961971、NCT04623216、NCT03066648、NCT03940352、NCT03946670和NCT04266301）； INCAGN2390（NCT03652077）；BMS－986258（NCT03446040）；SHR－1702（NCT03871855）以及RO7121661（NCT03708328）。

B7－H3

B7－H3又稱CD276，是B7家族的一員。B7－H3存在于活化的免疫細胞中，如抗原呈遞細胞（APC）、NK細胞、T細胞和單核細胞。此外，B7－H3也在多種腫瘤中表達。B7－H3在免疫活性中的矛盾作用尚未完全闡明。

針對B7－H3的11種藥物目前正在臨床試驗中進行研究。

Enoblituzumab（MGA271）是一種具有抗體依賴性細胞毒性（ADCC）功能的抗B7－H3單抗，已在包括兒童腫瘤在內的多種實體瘤中進行了研究。針對難治性實體瘤的1期臨床試驗（NCT01391143）中期分析顯示，Enoblituzumab可耐受高達15mg／kg，沒有DLT和MTD。盡管71％的患者發(fā)生了TRAE，如疲勞（30％）和輸液相關反應（26％），但在適當的支持治療下，大多數這些不良事件是可以耐受的。目前，Enoblituzumab作為單藥治療或與抗PD－1抗體（retifanlimab或pembrolizumab）、抗CTLA－4抗體（ipilimumab）以及PD－1和LAG－3雙特異性抗體的聯合治療的臨床試驗正在進行中。

DS－7300a是一種靶向B7－H3的抗體與DXd的抗體偶聯藥物（ADC），DXd是一種可抑制拓撲異構酶I的依他康衍生物。1／II期臨床研究（NCT04145622）正在進行中。

Orlotamab （MGD009）是一種B7－H3和CD3 的DART結構的雙特異性抗體，其針對難治性實體瘤的單藥治療（NCT02628535）和聯合retifanlimab治療的臨床試驗（NCT03406949）正在進行中。

帶有放射性標記的Orlotamab，如131I－Omburtamab（NCT01099644、NCT00089245和NCT03275402）、124I－Omburtamab（NCT01502917）和177Lu－DTPA－Omburtamab（NCT04167618和NCT04315246）也在進行試驗。對于促結締組織增生性小圓細胞瘤（DSRCT）患者，經腹腔注射131I－Omburtamab，然后經WAP－IMRT放療至3000cGy是可耐受的，安全性良好，并且在1期試驗中顯示出微轉移活性。

其他研究藥物包括針對實體瘤中B7－H3的4SCAR－276的嵌合抗原受體（CAR）T細胞治療（NCT04432649）；兒童中樞神經系統(tǒng)腫瘤中的SCRI－CARB7H3（NCT04185038）；膠質母細胞瘤中單獨治療（NCT04385173）或與temozolamide（NCT04077866）聯合治療的B7－H3的 CAR－T細胞治療；CAR．B7－H3聯合其他藥物治療上皮性卵巢癌（NCT04670068）；第二代4－1BB B7H3 CAR－T細胞治療非原發(fā)性CNS實體瘤（NCT04483778）。

VISTA

VISTA 是一種表達在造血系大多數細胞亞群上的免疫調節(jié)受體。髓系細胞表達最高，小膠質細胞和中性粒細胞表達水平顯著增高。其次是其他髓系亞群，包括單核細胞、巨噬細胞、嗜堿性細胞和樹突狀細胞。VISTA是原始 T 細胞的一個重要檢查點，它阻礙了 T 細胞激活的早期階段和從靜止到啟動的過渡。

正在進行的VISTA臨床試驗包括兩種抗VISTA單克隆抗體和一種VISTA小分子拮抗劑。

JNJ－610588（NCT02671955）和CI－8993（NCT04475523）是抗VISTA單抗，目前正在進行治療難治性實體瘤的1期臨床試驗。CA－170是一種針對VISTA和PD－L1的小分子拮抗劑。一項針對晚期實體瘤或淋巴瘤患者的1期研究（NCT02812875）顯示，在6個劑量水平（50－800mg）治療的19名患者中，劑量遞增期間沒有DLT。探索性分析顯示，口服CA－170后，循環(huán)CD8＋和CD4＋細胞的比例增加。有關劑量遞增、推薦的2期劑量和抗腫瘤反應的進一步數據結果尚待公布。

ICOS

ICOS，也稱為CD278，是CD28共受體家族的成員。ICOS配體（ICOSL）在巨噬細胞、DC和B細胞等APC細胞中表達。與CD28在原始和記憶性T細胞中的表達不同，大多數ICOS僅在記憶性T細胞激活后表達，而在靜息記憶性T細胞中僅少量表達。ICOS與其配體ICOSL相互作用，通過調節(jié)記憶和效應T細胞發(fā)育以及體液免疫反應來增強抗腫瘤作用。

目前，抗ICOS激動劑和抗ICOS拮抗劑都在臨床研究中。

人源化抗ICOS激動劑單克隆抗體GSK3359609的1期試驗（NCT04428333）包括兩個治療組：第1部分患者接受GSK3359609單藥治療，第2部分患者接受與pembrolizumab或其他免疫療法聯合治療晚期實體瘤。該研究正在進行中，前三個劑量限制隊列沒有劑量限制毒性。

在頭頸部癌中，GSK3359609和pembrolizumab聯合或不聯合鉑類化療的療效目前正在研究中（NCT04128696）。

另一種研究性抗ICOS激動劑單克隆抗體是JTX－2011，與抗PD1（pembrolizumab或nivolumab）或抗CTLA－4（ipilimumab）聯合用于晚期實體瘤（NCT02904226）。在試驗的第I／II階段，JTX－2011單藥治療和與nivolumab聯合使用，在毒性可控的范圍內觀察到抗腫瘤活性。

此外，其它激動性抗體， MEDI－570的單藥治療和聯合atezolizumab的KY1044，分別在I期和I／II期進行研究（NCT02520791和NCT03829501）。

BTLA

BTLA（CD272）也是CD28共受體家族的成員。主要表達在活化T細胞上，也表達在靜止B細胞、成熟DC和自然殺傷細胞（NK）。BTLA配體是皰疹病毒侵入介質（HVEM），表達于靜止T細胞、巨噬細胞和未成熟DC細胞。

BTLA和HVEM的結合對免疫刺激的影響減弱，這種作用還抑制了T細胞增殖和B細胞的活化，減少CD8＋DC細胞的數量，減少TNF－α、IFN－γ、IL－2和IL－4等細胞因子的分泌。

目前，只有君實生物的抗BTLA單抗TAB004（JS004）處于臨床階段（NCT04278859、NCT04137900和NCT04477772）。

小結

腫瘤免疫治療是當今腫瘤學領域的主要支柱之一，尤其是治療不可切除、轉移和復發(fā)的癌癥。ICIs的成功，如抗CTLA－4和抗PD－1／PD－L1，與化療、免疫治療和靶向藥物相結合，改變了癌癥治療的模式。盡管如此，ICIs的有限功效和IRAE為發(fā)現新的檢查點鋪平了道路。在新型免疫檢查點抑制劑中，抗LAG－3和抗TIGIT是最有希望的靶點，它們與抗－PD－1／PD－L1聯合使用可能有助于克服以往治療的局限性。同時，針對TIM－3、B7－H3、VISTA、ICOS和BTLA的后續(xù)臨床研究也將會提供還多令人期待的數據。

參考文獻：

1．  Clinical Insights Into Novel ImmuneCheckpoint Inhibitors． Front Pharmacol． 2021； 12： 681320．